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Carlagarcia

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Carlagarcia 29/01/25 06:34
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Y con estos posts, aprovecho para felicitar a los foreros por haber alcanzado las 100 páginas.¡Esperemos que no falten muchas más para llegar a la aprobación!
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Carlagarcia 29/01/25 06:06
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Nuevas Pruebas de Detección Precoz y el Potencial del 2OHOA como Estrategia Preventiva en CáncerLa detección temprana del cáncer es un elemento clave para mejorar el pronóstico y reducir la mortalidad. Con los avances en tecnologías médicas, se están masificando nuevas pruebas de detección precoz que permiten identificar tumores en etapas iniciales, cuando son más tratables.En este contexto, el 2OHOA, un fármaco lipídico con capacidad para modular la fluidez de la membrana celular, se posiciona como una posible estrategia preventiva y terapéutica temprana, especialmente en combinación con estas nuevas herramientas diagnósticas.Pruebas de Detección Precoz en Expansión1. Biopsias LíquidasLas biopsias líquidas permiten detectar ADN tumoral circulante (ctDNA), exosomas y otras señales tumorales en la sangre u otros fluidos corporales antes de que se manifiesten síntomas clínicos.Identificación temprana de cáncer en personas sanas con predisposición genética.Monitoreo de progresión tumoral sin necesidad de biopsias invasivas.Detección de resistencia a tratamientos y recaídas antes de que sean clínicamente evidentes.2. Pruebas Genéticas y Consejo GenéticoEl análisis de mutaciones hereditarias asociadas a un mayor riesgo de cáncer se está generalizando, especialmente en personas con antecedentes familiares. Servicios de consejo genético permiten a los pacientes conocer su riesgo y tomar decisiones informadas sobre prevención y vigilancia temprana.3. Pruebas de Detección Basadas en Inteligencia ArtificialEl uso de IA para interpretar imágenes médicas está mejorando la precisión en la detección de lesiones premalignas y cánceres tempranos, reduciendo los falsos positivos y mejorando la eficacia de los programas de cribado.4. Pruebas de Detección para Cánceres EspecíficosCáncer de Colon y Recto: Colonoscopias recomendadas a partir de los 45 años para identificar y extirpar pólipos precancerosos.Cáncer de Pulmón: Tomografía computarizada de baja dosis (LDCT) anual en fumadores y exfumadores con alto riesgo.Cáncer de Próstata: Pruebas en sangre (PSA) y nuevas pruebas en orina para mejorar la detección precoz.5. Pruebas MulticáncerNuevos test sanguíneos en desarrollo permiten detectar múltiples tipos de cáncer a la vez mediante la identificación de mutaciones genéticas y biomarcadores proteicos. Un ejemplo es CancerSEEK, que puede identificar y localizar distintos tipos de tumores con una sola muestra de sangre.El Potencial del 2OHOA en la Prevención y Tratamiento Temprano del CáncerSi estas pruebas de detección precoz permiten identificar tumores en sus primeras etapas o incluso células con cambios precancerosos, el 2OHOA podría utilizarse de manera preventiva para bloquear su progresión.1. Prevención Primaria: En Personas con Alto RiesgoPacientes con mutaciones en genes de predisposición al cáncer (BRCA1, TP53, APC).Fumadores, personas expuestas a carcinógenos o con inflamación crónica.Uso de 2OHOA para estabilizar la fluidez de la membrana y evitar la activación de oncogenes.2. Prevención Secundaria: En Etapas Iniciales Detectadas con Biopsia LíquidaSi una biopsia líquida detecta ADN tumoral antes de la formación de un tumor sólido, el 2OHOA podría bloquear la progresión modulando la fluidez de la membrana.Revertiría cambios celulares precancerosos, evitando la necesidad de tratamientos agresivos.3. Prevención Terciaria: En Pacientes en RemisiónEvitaría la reaparición del cáncer al estabilizar células con potencial tumoral.Podría usarse como terapia de mantenimiento para prevenir nuevas metástasis en pacientes con enfermedad controlada.Impacto de la Combinación de Pruebas de Detección Precoz + 2OHOAReducción de la incidencia de cáncer en poblaciones de alto riesgo.Detención de tumores en sus primeras fases, evitando su progresión.Limitación de la necesidad de tratamientos agresivos como quimioterapia.Mayor tasa de supervivencia y menor riesgo de recaídas.Dado que el 2OHOA ha demostrado seguridad sin efectos adversos, su administración preventiva podría convertirse en una estrategia viable para personas sanas o en riesgo, sin la toxicidad de otros tratamientos.Si las pruebas de detección precoz logran masificarse y abaratarse, y el 2OHOA sigue mostrando eficacia en ensayos clínicos, podríamos estar ante un cambio de paradigma en la lucha contra el cáncer: un modelo basado en la detección temprana y la intervención preventiva a través de la normalización de la fluidez de las membranas celulares con alteraciones precancerosas, en lugar del tratamiento de tumores ya desarrollados. 
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Carlagarcia 29/01/25 06:01
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El Potencial del 2OHOA en Todas las Etapas del Cáncer: Regulación de la Fluidez de la Membrana como Estrategia TerapéuticaEl 2OHOA es un fármaco lipídico que ha demostrado seguridad y primeros signos de eficacia en un ensayo clínico de fase 3 para glioblastoma, un cáncer altamente agresivo y difícil de tratar. Su mecanismo de acción se basa en la modulación de la fluidez de la membrana, lo que interfiere en la señalización oncogénica, la proliferación celular y la capacidad de invasión de las células tumorales.Si el uso de 2OHOA se extendiera a todas las fases del cáncer en las que el tumor adapta su fluidez para sobrevivir y progresar, se podría obtener un tratamiento más completo y eficaz contra múltiples tipos de cáncer. A continuación, se describe cómo podría impactar en cada fase del desarrollo tumoral:1. Fase Previa (Estados Precancerosos y Células Normales en Riesgo)Potencial del 2OHOA:Actuaría como un agente preventivo en personas con alto riesgo de desarrollar cáncer, estabilizando la fluidez de la membrana y previniendo la activación de oncogenes.Modificaría la composición lipídica de la membrana, impidiendo alteraciones que favorezcan la transformación neoplásica.Impacto esperado:Reducción en la incidencia de ciertos tipos de cáncer, especialmente aquellos dependientes de señales oncogénicas basadas en la membrana, como el cáncer de mama y de pulmón.2. Fase de Iniciación (Transformación Neoplásica)Potencial del 2OHOA:Impediría que células normales se conviertan en cancerosas al regular la composición de la membrana y evitar la activación aberrante de proteínas oncogénicas (Ras, PI3K, Akt).Restauraría la homeostasis lipídica, reduciendo la formación de microdominios que favorecen la señalización tumoral.Impacto esperado:Podría prevenir la aparición del cáncer en individuos con mutaciones genéticas predisponentes (como BRCA en cáncer de mama o APC en cáncer colorrectal).Disminución de la incidencia de tumores en órganos susceptibles.3. Fase de Promoción (Crecimiento Tumoral Local)Potencial del 2OHOA:Actuaría como un fármaco antiproliferativo, limitando el crecimiento del tumor al modular la fluidez de la membrana y alterar la transmisión de señales de proliferación.Afectaría receptores clave como EGFR, reduciendo su actividad y deteniendo el crecimiento del tumor.Induciría apoptosis en células cancerosas al aumentar la presencia de ceramidas y esfingomielinas en la membrana.Impacto esperado:Detención del crecimiento tumoral en estadios tempranos, reduciendo la necesidad de tratamientos más agresivos como quimioterapia o radioterapia.Potenciación de terapias dirigidas al mejorar la accesibilidad de fármacos en la membrana celular.4. Fase de Progresión (Invasión y Metástasis)Potencial del 2OHOA:Disminuiría la fluidez de la membrana en células metastásicas, reduciendo su movilidad y su capacidad de invadir tejidos circundantes.Inhibiría la reorganización de proteínas de adhesión y la activación de metaloproteinasas (MMP), que permiten a las células tumorales romper la matriz extracelular.Evitaría la pérdida de adhesión celular (transición epitelio-mesenquimal), un proceso crítico en la metástasis.Impacto esperado:Reducción del riesgo de metástasis, especialmente en cánceres con alta diseminación como el de mama, pulmón y melanoma.Menor agresividad tumoral y mayor efectividad de tratamientos inmunoterapéuticos.5. Fase Final (Metástasis y Adaptación en Nuevos Tejidos)Potencial del 2OHOA:Interferiría con la capacidad de las células metastásicas para adaptarse a nuevos entornos, como el cerebro en el caso de metástasis cerebrales.Impediría la incorporación de lípidos del microambiente metastásico, reduciendo su supervivencia en nuevos órganos.Potenciaría el efecto de tratamientos específicos para metástasis, al hacer a las células más vulnerables a la quimioterapia o a la inmunoterapia.Impacto esperado:Menor tasa de formación de metástasis en órganos distantes, incluyendo cerebro, hígado y pulmones.Mejor respuesta a tratamientos existentes, aumentando la esperanza de vida en pacientes con enfermedad metastásica avanzada.Conclusión: Un Tratamiento Integral Basado en la Regulación de la Fluidez de la MembranaSi el 2OHOA se aplicara en todas las fases en las que el tumor adapta su fluidez para sobrevivir y progresar, su potencial terapéutico podría revolucionar el tratamiento del cáncer al:Prevenir la transformación de células sanas en células cancerosas.Limitar el crecimiento tumoral en estadios tempranos.Impedir la diseminación metastásica y la invasión de otros órganos.Dificultar la adaptación de las células tumorales a nuevos tejidos.Aumentar la efectividad de otros tratamientos oncológicos, como quimioterapia e inmunoterapia.Dado que el 2OHOA ha mostrado una seguridad rotunda y ausencia de efectos secundarios, su aplicación en múltiples fases del cáncer abriría una nueva vía de tratamiento con menos toxicidad en comparación con la quimioterapia convencional. Esto podría convertirlo en un fármaco esencial en la oncología moderna, incluyendo tumores altamente agresivos como el glioblastoma, cáncer de mama triple negativo y cáncer de pulmón metastásico. 
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Carlagarcia 29/01/25 05:56
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Metástasis Cerebrales en el Cáncer: Riesgo, Tratamientos y el Potencial del 2OHOA como Estrategia Terapéutica y PreventivaLas metástasis cerebrales ocurren cuando células cancerosas de otras partes del cuerpo se diseminan al cerebro. Aunque cualquier tipo de cáncer puede propagarse al cerebro, ciertos tumores tienen una mayor propensión a hacerlo.Cánceres con Mayor Riesgo de Metástasis Cerebral y su IncidenciaCáncer de Pulmón – Principal causa de metástasis cerebrales, con una incidencia del 40-50 % en pacientes con enfermedad avanzada.Cáncer de Mama – Segunda causa más común, con mayor riesgo en subtipos HER2 positivo y triple negativo.Melanoma – Tiene alta propensión a diseminarse al cerebro, con una incidencia del 10-40 % en casos avanzados.Cáncer de Riñón – Alrededor del 10 % de los pacientes con carcinoma de células renales desarrollan metástasis cerebrales.Cáncer Colorrectal – Menos frecuente, pero puede metastatizar al cerebro en etapas avanzadas.Tratamientos Actuales para las Metástasis CerebralesCirugía – Indicada en casos con pocas metástasis accesibles.Radioterapia – La radiocirugía estereotáctica es eficaz en metástasis pequeñas, mientras que la radioterapia craneal total se usa en casos con múltiples lesiones.Terapias Sistémicas – Incluyen quimioterapia (limitada por la barrera hematoencefálica), terapias dirigidas (para mutaciones específicas en cáncer de pulmón o melanoma) e inmunoterapia.Corticoides y anticonvulsivantes – Usados para aliviar síntomas neurológicos.El Potencial del 2OHOA en la Prevención y Tratamiento de Metástasis CerebralesEl 2-hidroxioleico (2OHOA) es un fármaco lipídico que normaliza la fluidez de la membrana plasmática y ha demostrado resultados prometedores en glioblastoma sin ningún efecto secundario. Su mecanismo de acción lo posiciona como una opción terapéutica ideal tanto para prevenir la metástasis cerebral como para frenarla o eliminarla si ya se ha producido, especialmente si se administra de forma preventiva.1. Prevención de la Metástasis CerebralRegulación de la fluidez de la membrana: Disminuye la capacidad de las células tumorales de migrar e invadir otros tejidos.Interferencia con la intravasiación y extravasiación: Modifica la composición lipídica de la membrana, dificultando la entrada de células tumorales en el torrente sanguíneo y su posterior salida para colonizar el cerebro.Inhibición de la plasticidad metastásica: Evita que las células tumorales adapten su membrana para resistir condiciones adversas en el cerebro.2. Bloqueo de la Colonización en el CerebroDificulta la adhesión de células tumorales al endotelio cerebral: Reduce la capacidad de las células metastásicas de atravesar la barrera hematoencefálica.Modulación del microambiente cerebral: Evita que las células tumorales reprogramen su metabolismo lipídico para sobrevivir en el cerebro.Potenciación de otras terapias: Puede mejorar la eficacia de quimioterapia e inmunoterapia al alterar la membrana de células resistentes.Dado que el 2OHOA ha mostrado un perfil de seguridad excepcional, su uso como terapia preventiva en pacientes con alto riesgo de metástasis cerebrales podría revolucionar el tratamiento de estos tumores. Además, su capacidad para detener el crecimiento tumoral y reducir la plasticidad metastásica lo convierte en un candidato prometedor no solo para prevenir la metástasis cerebral, sino también para tratarla de manera más efectiva que las terapias actuales.
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Carlagarcia 29/01/25 05:49
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 El Papel de la Fluidez de la Membrana en la Metástasis Cerebral del Cáncer de MamaEl aumento de la fluidez de la membrana es un factor clave que facilita la migración e invasión de células cancerígenas, permitiéndoles desplazarse desde su tumor primario hasta sitios distantes como el cerebro en casos de cáncer de mama metastásico. Este proceso ocurre a través de una serie de mecanismos que afectan la movilidad celular, la evasión inmune y la capacidad de atravesar barreras biológicas.1. Aumento de la Fluidez de la Membrana y Movilidad CelularLas células metastásicas del cáncer de mama modifican su membrana plasmática para incrementar su fluidez, lo que favorece su movilidad a través de los tejidos. Este fenómeno ocurre debido a cambios en la composición lipídica:Mayor cantidad de fosfolípidos insaturados: Las células metastásicas incrementan la presencia de ácidos grasos insaturados en sus fosfolípidos, lo que reduce la compactación de la membrana y aumenta su flexibilidad.Disminución del colesterol en ciertas regiones de la membrana: El colesterol suele rigidizar la membrana; su disminución en algunas zonas permite mayor deformabilidad celular.Redistribución de proteínas de adhesión y señalización: Una membrana más fluida facilita la reorganización de proteínas clave para la migración, como las integrinas y las cadherinas.Estos cambios permiten que la célula adopte una morfología más flexible, favoreciendo su capacidad de moverse a través de la matriz extracelular y entrar en la circulación sanguínea o linfática.2. Invasión de la Matriz Extracelular y Diseminación SanguíneaPara que una célula cancerosa escape del tumor primario, necesita atravesar la matriz extracelular y acceder a los vasos sanguíneos. La fluidez de la membrana facilita este proceso mediante:Mayor actividad de metaloproteinasas (MMPs): Estas enzimas degradan la matriz extracelular, abriendo camino para que las células se desplacen.Reducción de adhesión a células vecinas: La pérdida de proteínas de adhesión (como E-cadherina) permite que las células tumorales se desprendan y migren de manera individual.Mayor capacidad de deformación celular: Con una membrana más fluida, las células pueden adoptar formas irregulares para pasar a través de espacios estrechos entre tejidos y penetrar en vasos sanguíneos (intravasiación).Una vez dentro del torrente sanguíneo, estas células deben sobrevivir a las fuerzas de cizallamiento y ataques del sistema inmune. La fluidez de la membrana también desempeña un papel aquí al:Favorecer la formación de agregados tumorales: Las células metastásicas pueden agruparse con plaquetas, formando microémbolos que las protegen de la destrucción inmune.Reorganizar receptores de superficie: Esto les permite evitar la detección del sistema inmune y mantener señales de supervivencia activas.3. Atravesando la Barrera Hematoencefálica (BHE)El cerebro es un sitio metastásico frecuente del cáncer de mama, pero para colonizarlo, las células deben atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), una estructura altamente selectiva que protege al cerebro de sustancias dañinas y células invasoras.El aumento de la fluidez de la membrana ayuda en este proceso al:Facilitar la interacción con células endoteliales cerebrales: Las células metastásicas con membranas más fluidas pueden reorganizar sus receptores y utilizar integrinas específicas para adherirse a los vasos del cerebro.Activar mecanismos de transendotelización: Algunas células pueden atravesar la BHE utilizando procesos como:Transcitosis activa, en la que la célula es transportada en vesículas a través del endotelio.Alteración de las uniones estrechas, donde las células cancerígenas secretan factores que debilitan la barrera.Imitar células cerebrales: Algunas células metastásicas alteran su expresión de lípidos y proteínas para parecerse más a células cerebrales, reduciendo la respuesta inmune local.4. Adaptación y Crecimiento en el CerebroUna vez que las células han atravesado la BHE, necesitan adaptarse al microambiente cerebral, lo cual implica nuevos ajustes en la fluidez de la membrana:Incorporación de lípidos del entorno cerebral: El cerebro es rico en esfingolípidos y colesterol, por lo que las células metastásicas pueden modificar su membrana para integrarse mejor al tejido cerebral.Interacción con neuronas y células gliales: Al modificar la fluidez de su membrana, las células cancerosas pueden interactuar con astrocitos y neuronas para recibir señales de supervivencia y proliferación.Evasión del sistema inmune del cerebro: La microglía y los astrocitos pueden atacar a las células metastásicas, pero la reorganización lipídica de la membrana permite que estas células escapen a la vigilancia inmune.ConclusiónEl aumento de la fluidez de la membrana es esencial para la capacidad metastásica de las células cancerígenas en cánceres como el de mama, permitiéndoles:Moverse más fácilmente dentro del tumor primario.Invadir tejidos y entrar en el torrente sanguíneo.Sobrevivir en la circulación y evadir el sistema inmune.Atravesar la barrera hematoencefálica y colonizar el cerebro.Adaptarse al microambiente cerebral para crecer y proliferar.Esta comprensión ha llevado al desarrollo de estrategias terapéuticas que buscan modificar la fluidez de la membrana para reducir la capacidad invasiva de las células cancerosas, como el uso de compuestos lipídicos (como el 2OHOA).
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Carlagarcia 29/01/25 05:42
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2-Hidroxioleico (2OHOA): Un Enfoque Terapéutico Basado en la Regulación de la Fluidez de la Membrana en el CáncerEl 2-hidroxioleico (2OHOA) es un compuesto lipídico con potencial terapéutico en el cáncer, actuando principalmente a través de la modulación de la fluidez de la membrana celular. Su mecanismo de acción se basa en la alteración de la composición lipídica de la membrana plasmática, afectando la señalización celular, la proliferación tumoral y la capacidad metastásica.A continuación, se describe cómo podría actuar en cada una de las fases del tumor:1. Fase Previa (Células Normales y Estados Precancerosos)En células normales, el 2OHOA podría tener un efecto preventivo al estabilizar la composición lipídica de la membrana y evitar alteraciones que favorezcan la transformación neoplásica.Mecanismo:Aumenta la cantidad de esfingomielina en la membrana, estabilizando la fluidez y reduciendo la activación aberrante de señales oncogénicas.Mantiene la integridad de los dominios lipídicos, previniendo cambios en la señalización de factores de crecimiento.2. Fase de Iniciación (Transformación Neoplásica)El 2OHOA podría inhibir la transformación tumoral al regular la fluidez de la membrana y afectar la activación de oncogenes.Mecanismo:Induce una redistribución del colesterol y los fosfolípidos en la membrana, reduciendo la activación de proteínas oncogénicas como Ras y PI3K.Modula la composición de la membrana para favorecer un estado menos propicio para la proliferación descontrolada.3. Fase de Promoción (Crecimiento Tumoral Local)Durante el crecimiento tumoral, el 2OHOA podría actuar como un fármaco antiproliferativo.Mecanismo:Restablece la rigidez de la membrana, disminuyendo la fluidez y afectando la activación de receptores de factores de crecimiento.Regula la vía de las esfingomielinas y ceramidas, promoviendo la apoptosis de células tumorales y reduciendo su supervivencia.4. Fase de Progresión (Invasión y Metástasis)En esta fase, el 2OHOA podría bloquear la migración e invasión celular mediante la regulación de la fluidez de la membrana.Mecanismo:Reduce la fluidez de la membrana plasmática, disminuyendo la movilidad de las células tumorales.Interfiere en la adhesión celular, evitando que las células tumorales se desprendan y migren a otros tejidos.Modifica los dominios lipídicos, afectando la activación de metaloproteinasas (MMPs), enzimas clave en la degradación de la matriz extracelular.5. Fase Final (Metástasis y Adaptación en Nuevos Tejidos)En la fase metastásica, el 2OHOA podría interrumpir la colonización de nuevos tejidos y revertir la plasticidad de la membrana metastásica.Mecanismo:Reorganiza la composición lipídica de la membrana, dificultando la adaptación de células tumorales en un nuevo microambiente.Inhibe la activación de receptores de adhesión, afectando la interacción de la célula metastásica con su entorno.Potencia la acción de fármacos quimioterapéuticos, al alterar la membrana de células resistentes.Conclusión: Un Nuevo Enfoque Terapéutico Basado en la Fluidez de la MembranaEl 2OHOA representa una estrategia innovadora en la terapia del cáncer, actuando en múltiples fases del desarrollo tumoral:Previene la transformación y proliferación celular en estadios iniciales.Limita la migración e invasión metastásica en fases avanzadas.Dificulta la adaptación de células tumorales en nuevos tejidos metastásicos.Su capacidad de modular la estructura lipídica de la membrana lo convierte en un candidato prometedor para nuevas estrategias terapéuticas en oncología, especialmente en combinación con tratamientos convencionales como la quimioterapia y la inmunoterapia.
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Carlagarcia 29/01/25 05:36
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Evolución de la Fluidez de la Membrana Plasmática en la Progresión Tumoral: Impacto en Crecimiento, Invasión y Metástasis La fluidez de la membrana plasmática cambia a lo largo de las diferentes fases del desarrollo tumoral, influyendo en la progresión del cáncer y su capacidad de invasión. Estos cambios se deben principalmente a modificaciones en la composición lipídica y proteica de la membrana. A continuación, se describe cómo varía la fluidez en cada fase del tumor:Fase Previa (Células Normales y Estados Precancerosos)En células normales, la membrana mantiene un equilibrio entre fluidez y rigidez, dependiendo de la cantidad de colesterol, fosfolípidos y proteínas integrales.En estados precancerosos, pueden comenzar alteraciones en la composición lipídica, con una leve reducción del colesterol y cambios en los ácidos grasos de los fosfolípidos, lo que puede aumentar la fluidez de la membrana.Fase de Iniciación (Transformación Neoplásica)Las células sufren mutaciones que alteran la homeostasis lipídica, promoviendo cambios en la fluidez.Aumenta la cantidad de ácidos grasos insaturados y disminuye el colesterol en la membrana, lo que incrementa la fluidez.Este aumento facilita la activación de receptores de señales oncogénicas y la movilidad celular.Fase de Promoción (Crecimiento Tumoral Local)Se mantiene la alta fluidez de la membrana debido a un aumento de fosfolípidos con cadenas insaturadas.Mayor expresión de proteínas de membrana implicadas en proliferación celular, como receptores de factores de crecimiento.El colesterol puede acumularse en regiones específicas (raft lipid), favoreciendo microdominios funcionales para la activación de señales de crecimiento.Fase de Progresión (Invasión y Metástasis)La fluidez de la membrana se incrementa significativamente para facilitar la movilidad celular.Aumenta la presencia de esfingolípidos y la redistribución de proteínas de adhesión celular, permitiendo que las células tumorales se desprendan y migren.Se reduce la rigidez en la membrana de células metastásicas, favoreciendo su capacidad para atravesar barreras tisulares y entrar en la circulación.Fase Final (Metástasis y Adaptación en Nuevos Tejidos)La fluidez de la membrana se adapta al nuevo microambiente metastásico.Algunas células metastásicas pueden readquirir cierta rigidez para favorecer la adhesión en nuevos tejidos.Se reorganizan los dominios lipídicos y proteicos para interactuar con las señales del nuevo nicho metastásico.En conclusión, la fluidez de la membrana aumenta progresivamente desde la fase inicial hasta la fase de invasión, facilitando la proliferación y migración de células tumorales. Sin embargo, en la etapa metastásica, las células pueden modular su fluidez dependiendo del entorno en el que se establezcan. 
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Carlagarcia 28/01/25 22:02
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 Hola Reydelfixing,Muy resumido: La molécula de Ability es un derivado modificado del ácido linoleico que actúa sobre los receptores PPAR. Como ocurre con otras moléculas patentadas por Pablo que he visto, se le añade un grupo hidroxilo para potenciar su interacción con las membranas celulares.Con más detalle:El ácido α-hidroxi linoleico (α-HLA) es un derivado del ácido linoleico que, gracias a la adición de un grupo hidroxilo (-OH) en su estructura, adquiere propiedades únicas para potenciar su interacción con las membranas celulares y los receptores PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors).Interacción con la membrana celular:El grupo -OH del α-HLA incrementa la polaridad de la molécula, permitiendo que interactúe tanto con las cabezas polares como con las colas lipídicas de la bicapa de la membrana celular. Esto genera un efecto de "anclaje parcial", que estabiliza su posición en la interfase de la membrana.Además, al permanecer más tiempo en la membrana, el α-HLA funciona como un reservorio local, liberándose gradualmente hacia el interior celular. Esto no solo prolonga su presencia activa, sino que también asegura su disponibilidad para interactuar con proteínas transportadoras intracelulares, como las proteínas de unión a ácidos grasos (FABPs), que transportan el compuesto al núcleo, donde se encuentran los PPARs.El mayor tiempo de residencia en la membrana que proporciona el grupo -OH del α-HLA mejora la activación sostenida de los PPARs, ya que la molécula está constantemente disponible en el entorno celular.Ventajas terapéuticas:Mayor duración de acción farmacológica: Al permanecer más tiempo en la membrana celular, el α-HLA prolonga su efecto terapéutico, lo que podría reducir la frecuencia de administración del fármaco.Activación más eficiente y localizada de los PPARs: Esto permite un efecto específico en tejidos diana, como el hígado, músculo o tejido adiposo, reduciendo el riesgo de efectos secundarios sistémicos.Optimización de la biodisponibilidad: Al actuar como un reservorio en la membrana, se asegura una mayor disponibilidad del compuesto para los procesos de transporte intracelular y activación de los PPARs.Sinergia con otros lípidos: La localización en la membrana facilita interacciones beneficiosas con otros lípidos bioactivos, amplificando su acción biológica.En resumen:El grupo -OH del α-HLA no solo mejora su afinidad por las membranas celulares, sino que también lo convierte en un modulador más eficiente de los PPARs. Este mecanismo prolonga su actividad farmacológica y maximiza sus beneficios terapéuticos.Finalmente, cabe recordar que, aunque esta molécula fue patentada por Pablo, se licenció a Ability, quienes llevaron a cabo los estudios necesarios para determinar sus mecanismos de acción y su potencial en el tratamiento del cáncer. Por tanto, es lógico que ellos sean quienes decidan los principales mecanismos de acción de la molécula. Más información aquí:  https://abilitypharma.com/es/menu-principal/i-d/abtl0812
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Carlagarcia 28/01/25 21:50
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Hombre Yanico, La falta eficacia estadística con los no metilados la sabemos ahora, a toro pasado, pero cualquiera descarta a este subgrupo antes de empezar el ensayo solo por una sospecha. Sin embargo, aún cabe la posibilidad que con una población más grande, como los 450 pacientes del ensayo de fase 3 de Niraparib, se pueda observar una pequeña pero estadísticamente significativa eficacia.
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Carlagarcia 28/01/25 21:47
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Hola Inversorprevisor,El ensayo fase 3 que comentas de Niraparib con 450 pacientes es este: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06388733?cond=glioblastoma&intr=Niraparib%20&aggFilters=status:rec&rank=1. Está enfocado hacia pacientes con el MGMT no metilado, te explico:El Niraparib tiene un mecanismo alternativo al de la Temozolomida (TMZ), ya que inhibe PARP, bloqueando una vía de reparación del ADN diferente a la que actúa TMZ. Este mecanismo no depende de la metilación de MGMT, lo que lo hace potencialmente más efectivo para aquellos pacientes que no responden bien a TMZ debido a la capacidad de reparación del daño mediada por el gen MGMT.Esto representaria una posible solución para el subgrupo de pacientes con gen MGMT no metilado, que no está mostrando eficacia estadística en nuestro ensayo CLINGLIO. En un futuro, se podría evaluar si 2OHOA resulta más efectivo como coadyuvante con Niraparib que con TMZ en este subgrupo no metilado, dado que Niraparib podría superar las limitaciones que enfrenta TMZ debido a su dependencia de MGMT.Resultados del Estudio Fase 0/2 de Niraparib en Pacientes con Glioblastoma: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05076513Un ensayo Fase 0/2 evaluó la eficacia de Niraparib, un inhibidor de PARP, en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado (GBM), específicamente en aquellos con tumores MGMT no metilados.Número de pacientes: 46 pacientes en fase 0, de los cuales 19 de 27 con tumores no metilados avanzaron a la fase 2.Tratamiento: Los pacientes recibieron Niraparib (300 mg/día o 200 mg/día) durante 4 días antes de la cirugía, seguido de radioterapia. Se midió la farmacocinética (PK) y la inhibición de PARP en el tejido tumoral.Resultados de Eficacia:Mediana de PFS (Supervivencia libre de progresión): 11.7 meses.Efecto comparado con sin tratamiento: La mediana de PFS con Niraparib fue significativamente superior a lo que se observaría en pacientes sin tratamiento o solo con TMZ. Aunque los datos completos de supervivencia global (OS) aún no se reportan, la PFS sugiere un beneficio notable en comparación con el tratamiento estándar.Efectos Secundarios:Trombocitopenia grado 4 en 5 pacientes, pero todos los efectos se resolvieron sin secuelas.Conclusiones:Niraparib alcanzó concentraciones farmacológicas relevantes en los tumores no mejorados y mostró eficacia clínica con un beneficio significativo en términos de PFS comparado con tratamientos previos.Los ensayos futuros de fase 3 compararán Niraparib con Temozolomida para confirmar su impacto en la supervivencia global.Este enfoque podría representar una solución esperanzadora para los pacientes con glioblastoma MGMT no metilado. Además, en un futuro, se podría explorar si 2OHOA combinado con Niraparib es más efectivo que con TMZ, optimizando así los resultados en este subgrupo.
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Carlagarcia 28/01/25 20:47
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Hola Inversorprevisor,Ya no me acordaba de que había comentado esto. Sí, creo que siempre es importante valorar las interacciones entre fármacos al administrarlos conjuntamente, ya que estas pueden influir tanto positiva como negativamente en la eficacia.En cuanto a Laminar, ya se estudió en 2012 la interacción entre 2OHOA (LAM561) y temozolomida (TMZ) en modelos animales (puedes ver el estudio aquí: PNAS), y los resultados mostraron que actuaban de forma sinérgica. Sin embargo, al trasladar estos resultados a humanos, siempre existe la posibilidad de que surjan interacciones y mecanismos compensatorios distintos, como una mayor expresión del gen MGMT, que podría alterar la eficacia en pacientes con glioblastoma no metilado.Por otro lado, la falta de eficacia observada en el grupo no metilado podría estar relacionada con muchos más factores. Uno de los posibles mecanismos es la adaptación del glioblastoma frente a la temozolomida (TMZ). Estas adaptaciones podrían no solo generar resistencia a TMZ, sino también a LAM561 (2OHOA). La administración conjunta de TMZ y LAM561 podría generar una presión selectiva simultánea que favorezca la aparición de subpoblaciones resistentes a ambos fármacos, lo que podría reducir la eficacia de LAM561 a largo plazo. Si este fuera el caso, tal vez sería posible considerar la administración secuencial de estos fármacos, especialmente en el subgrupo no metilado, para reducir la velocidad o magnitud de la resistencia.
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Carlagarcia 27/01/25 07:05
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Hola Zheppo,No sé si he entendido bien tu pregunta, pero mi referencia iba al subgrupo de metilados, no al grupo total.Lo que Laminar confirma en su comunicado es lo siguiente:No se alcanzó la significación estadística (en las 66 PFS del grupo total, no en el subgrupo de metilados) al comparar la supervivencia libre de progresión (PFS) entre todos los pacientes del brazo placebo + SoC y el grupo LAM561 + SoC.Es importante remarcar que el estudio sigue en marcha, con varios pacientes activos en distintas fases de seguimiento. Por tanto, los resultados pueden variar a medida que cada paciente avanza. Hasta que no se analicen todas las PFS del subgrupo de metilados (y no las del total), no se podrá valorar la significación estadística de esos datos ni confirmar las diferencias observadas.En relación con la aprobación condicional, la cuestión relevante es por qué el grupo de no metilados no ha respondido de forma similar al de metilados y cómo esto ha influido en la significación estadística de las 66 progresiones. Sin embargo, considero que solo Laminar, al recopilar todos los datos, puede ofrecer una respuesta fundamentada. Además, si encuentran un fundamento científico sólido, podrían plantearse rediseñar un segundo ensayo que demuestre eficacia en toda la población 
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Carlagarcia 26/01/25 06:09
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Hola Jordi4,Estaba previsto obtener la aprobación condicional con 66 progresiones y obtenerla en 2026, dado que es un Orphan Drug. Asumiendo que el ensayo del LAM561 hubiera seguido la distribución histórica, de las 66 progresiones cabría esperar unas 30 progresiones de pacientes metilados y unas 36 de pacientes no metilados. Ahora tenemos datos de unas 50 progresiones de pacientes metilados, unas 20 más (un 66% más) de las que estaban previstas como necesarias para pedir la comercialización condicional.¿Tanto ha bajado el poder estadístico de las progresiones de los pacientes metilados en este tiempo como para empezar a hablar de 2028? Cuando observo las curvas, no veo cruces incoherentes que sugieran que el beneficio se debe únicamente a unos pocos pacientes excepcionales, sino que parece que toda la población metilada se está beneficiando, con un Hazard Ratio claramente superior. Sí, es cierto que, de solicitarse la aprobación condicional, esta se haría para el subgrupo de pacientes metilados. Sin embargo, estos subgrupos ya están estratificados en la mayoría de los ensayos realizados con Temozolomida a partir de los resultados del ensayo de Stupp de 2005, y se han estado utilizando ampliamente en la literatura científica y médica.De hecho, es práctica común en los centros oncológicos de referencia realizar una biopsia para confirmar el diagnóstico histológico. Esto incluye:Biopsia para diagnóstico histológico:En la mayoría de los casos, se realiza una biopsia quirúrgica (en resección completa o parcial del tumor) o una biopsia estereotáctica (menos invasiva), considerada estándar para diagnosticar glioblastoma.La biopsia permite confirmar el diagnóstico mediante análisis histológicos, identificar subtipos tumorales y diferenciar el glioblastoma de otras patologías (como metástasis cerebrales, linfomas o lesiones benignas).Estado de metilación del promotor MGMT:En los centros oncológicos avanzados, también se realiza de manera rutinaria el análisis molecular del estado de metilación del promotor MGMT en el tejido obtenido por biopsia. Este biomarcador es clave para predecir la respuesta a la Temozolomida, el tratamiento estándar para el glioblastoma, ya que los pacientes con promotor metilado tienen una mayor probabilidad de beneficiarse de este fármaco.Estas prácticas están respaldadas por las principales guías clínicas internacionales (como las de la Sociedad Europea de Oncología Médica - ESMO, la Asociación Americana de Oncología Clínica - ASCO, y la NCCN), que recomiendan:Realizar un diagnóstico histológico mediante biopsia.Llevar a cabo pruebas moleculares como la determinación de la metilación MGMT, además de otros biomarcadores relevantes (como IDH, ATRX, etc.).Limitaciones en la práctica real: Aunque estas prácticas son estándar en centros de referencia, no siempre se realizan de manera uniforme fuera de estos contextos. Por ejemplo:En hospitales con recursos limitados o en sistemas sanitarios menos desarrollados, los análisis moleculares pueden no estar disponibles o ser solicitados solo en casos seleccionados.En pacientes con tumores en localizaciones de alto riesgo o con comorbilidades severas, se puede evitar la biopsia y basar el diagnóstico únicamente en neuroimagen (aunque esto es menos común).Además, considerando el perfil de riesgo/beneficio del Standard of Care actual en pacientes no metilados, es cuestionable desde un punto de vista médico y científico si estos pacientes deberían pasar por una quimioterapia, dado su limitado beneficio en este grupo. La evidencia existente muestra que los pacientes no metilados tienden a tener una respuesta significativamente menor a la Temozolomida, lo que refuerza la lógica de priorizar a los pacientes metilados para una posible aprobación condicional. Por tanto, no debería sorprender a nadie que un ensayo coadyuvante con la Temozolomida solicite y logre una primera aprobación condicional para el subgrupo de pacientes metilados. Esto sería aún más lógico si, tras los análisis de farmacocinética y farmacodinámica, se puede aportar una explicación racional de por qué en un grupo se ha observado un beneficio y en otro no.Una aprobación condicional se otorga con los términos y condiciones que requiere la EMA, como pudieran ser compromisos formales para realizar estudios adicionales postcomercialización, la recopilación de datos de supervivencia global (OS) en el resto de la población del ensayo, y el seguimiento continuo de la seguridad y eficacia del medicamento en condiciones reales. Aunque la EMA puede ser flexible con subgrupos específicos (como los pacientes metilados) cuando el beneficio está bien demostrado, también exigirá, para la aprobación definitiva, que se presenten evidencias sólidas que respalden el balance beneficio-riesgo para este subgrupo en particular. Por lo tanto, estas condiciones no solo permitirían la comercialización del medicamento en el subgrupo más beneficiado, sino que también acelerarían la generación de evidencias adicionales necesarias para respaldar una futura aprobación definitiva. Obviamente, es posible el escenario que tú planteas y que la aprobación se retrase hasta 2028 o incluso más allá. Sin embargo, tampoco veo sistemáticamente descartable el escenario que planteo yo, y creo que Laminar debería estar trabajando activamente en esta dirección, dado el beneficio claro que se observa en los pacientes metilados y el potencial para ofrecerles una solución terapéutica cuanto antes. La EMA es rigurosa, pero tampoco es inhumana cuando un medicamento muestra un perfil de riesgo/beneficio claro para un subgrupo específico de pacientes en una enfermedad devastadora como el glioblastoma 
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Carlagarcia 25/01/25 06:36
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Zheppo, respecto a lo que preguntas sobre la próxima reunión con el IDMC, faltan detalles específicos sobre qué evaluarán exactamente en el análisis de farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) estratificados por subgrupos. En el email mencionan que esto proporcionará más información sobre biomarcadores y confirmará la relevancia de la estratificación, pero no se han dado detalles concretos.Dicho esto, encontrar un biomarcador sería altamente relevante, no solo para facilitar la aprobación del LAM561 en glioblastoma, sino también para una expansión rápida y fiable a otras áreas oncológicas. Contar con un biomarcador claro permitiría identificar con mayor precisión a los pacientes que más se beneficien del tratamiento, algo que podría acelerar tanto el desarrollo como la aceptación regulatoria en múltiples indicaciones.Por otro lado, aunque no se ha comentado oficialmente, creo que aún existe la posibilidad de aumentar el tamaño de la muestra del ensayo actual para dotar de mayor potencia estadística a los datos obtenidos, evitando así la necesidad de repetir el ensayo completo. Esto plantea una cuestión crucial: ¿qué es más conveniente?Aumentar la muestra del ensayo actual con más pacientes pertenecientes a los subgrupos relevantes (por ejemplo, pacientes con metilación de MGMT), asegurando que los datos tengan suficiente fuerza estadística para respaldar una solicitud regulatoria sólida.Iniciar los trámites para un nuevo ensayo, optimizando el diseño para permitir la administración del tratamiento durante toda la vida de los pacientes, en lugar de detenerlo al observar progresión. Este enfoque podría ser más efectivo para maximizar los beneficios en una enfermedad con una supervivencia tan limitada.Desde mi punto de vista, lo más sensato sería avanzar simultáneamente con ambas opciones: aumentar la muestra del ensayo actual para reforzar la potencia estadística y, si los datos intermedios son alentadores, iniciar un nuevo ensayo con un diseño optimizado que permita la administración del tratamiento durante toda la vida de los pacientes. Además, si se identifica un biomarcador claro, sería fundamental comenzar cuanto antes los trámites necesarios para extensiones oncológicas.Esto requiere encontrar lo antes posible a alguien con capacidad financiera (cash) para respaldar todas estas estrategias de manera simultánea, pero sin caer en el error de malvender la empresa o el fármaco, asegurando que el desarrollo del LAM561 maximice su valor y retribuya adecuadamente a los inversores que hemos arriesgado nuestro patrimonio, mientras otros nos aconsejaban diversificar en renta fija. 
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Carlagarcia 25/01/25 05:46
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Hola Zhepoo,La verdad, yo no estoy demasiado preocupado por el tema de la caja. Si deciden cruzar el charco, no creo que sea una cuestión de si van a encontrar financiación, sino más bien de cuándo y en qué condiciones lo harán. La última valoración de Lamina son cacahuetes en EEUU.Te comparto, además, los datos del ensayo de Novocure para glioblastoma. Es la empresa que desarrolló el casco y mochila TTFields, un tratamiento innovador pero cuestionable desde el punto de vista ético. Esto se debe a que, aunque el uso prolongado del dispositivo mejora la esperanza de vida, lo hace a costa de reducir significativamente la calidad de vida del paciente, quien tiene que llevar el casco y la mochila constantemente. A pesar de sus limitaciones, Novocure cotiza actualmente en bolsa con una capitalización de mercado de 2.850 millones de dólares, aunque llegó a alcanzar casi diez veces más cuando había mayores expectativas de expandir su tecnología a otras indicaciones oncológicas.Estudio EF-14 (glioblastoma recién diagnosticado)Objetivo:Evaluar la eficacia de los TTFields combinados con temozolomida (TMZ) frente a TMZ en monoterapia para pacientes con glioblastoma multiforme (GBM) recién diagnosticado.Características de los pacientes incluidos en el ensayo:Edad media: 56 años (rango de 23 a 77 años).Estado funcional: Todos los pacientes tenían un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70, lo que indica que eran capaces de cuidar de sí mismos y realizar actividades diarias.Tamaño del tumor: Los pacientes incluidos debían haber recibido una resección quirúrgica parcial o total, excluyendo tumores extremadamente grandes o infiltrativos.Ubicación del tumor: Solo se incluyeron glioblastomas supratentoriales (en la parte superior del cerebro).Gravedad: Pacientes con glioblastoma de alto grado, tratados previamente con cirugía, radioterapia y TMZ como terapia estándar previa al ensayo.Resultados globales:Supervivencia global (OS):TTFields + TMZ: 20.9 meses.TMZ solo: 16.0 meses.Incremento de 4.9 meses en la OS, con una reducción del riesgo de muerte del 37% (HR = 0.63, p < 0.001).Supervivencia libre de progresión (PFS):TTFields + TMZ: 6.7 meses.TMZ solo: 4.0 meses.Incremento de 2.7 meses en la PFS.Tasa de supervivencia a los 2 años:TTFields + TMZ: 43%.TMZ solo: 31%.Seguridad:La combinación fue bien tolerada, con efectos adversos limitados principalmente a la piel (dermatitis leve/moderada en la zona de aplicación de los electrodos).Limitaciones y diferencias clave entre EF-14 (Novocure) y CLINGLIO (Laminar):Tamaño del tumor:Ambos ensayos incluían tumores quirúrgicamente resecables, excluyendo aquellos extremadamente grandes o infiltrativos.Laminar añade una exclusión específica para tumores multifocales, difusos, o en línea media, lo que implica un control más estricto sobre la extensión tumoral aceptable.Subgrupos moleculares:En el ensayo CLINGLIO, se incluye explícitamente la estratificación por el estado de metilación del promotor de MGMT y la ausencia de mutación IDH1 como parte del diseño, lo que permite identificar subgrupos específicos con mayor potencial de respuesta al tratamiento.En el ensayo EF-14 de Novocure, no se reportaron resultados estratificados por la metilación del MGMT, aunque en algunos casos esta información estaba disponible. La falta de un análisis preespecificado sobre este biomarcador es una limitación importante, ya que podría haber aportado información más detallada sobre qué subgrupos de pacientes se benefician más o menos del tratamiento con TTFields.Por ejemplo, los pacientes con MGMT no metilado tienden a responder menos a la temozolomida, por lo que la eficacia adicional de los TTFields podría ser más difícil de demostrar en este grupo. Sin embargo, sin un análisis estratificado, no se puede confirmar si los pacientes no metilados realmente obtienen un beneficio significativo.Estado funcional:CLINGLIO permite incluir pacientes con un KPS > 50%, lo que amplía el rango a pacientes con menor funcionalidad inicial.EF-14 exige un KPS ≥ 70%, limitando la población a pacientes más funcionales y autónomos.Duración del tratamiento experimental:Novocure enfatiza un uso prolongado y continuo de TTFields (mínimo 18 horas diarias) mientras no haya progresión de la enfermedad.ELaminar: En el ensayo CLINGLIO, LAM561 se administra como monoterapia tras el mantenimiento estándar (quimiorradioterapia y temozolomida), pero se detiene al observar progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o decisión del paciente.  Aunque el diseño actual no contempla explícitamente la posibilidad de continuar LAM561 tras la progresión, plantear esta opción en subgrupos seleccionados permite especular con bastante certeza que también podría aumentar los datos de supervivencia global. Con el diseño actual del ensayo, personalmente no esperaría avances mucho mayores a los observados en progresión libre en términos de supervivencia global para CLINGLIO, ya que el LAM561 solo se administra hasta que se observe progresión de la enfermedad, se presenten toxicidades inaceptables o el paciente decida retirarse del estudio. Por ello, considero importante que Laminar explore con la EMA la posibilidad de permitir la administración controlada del LAM561 durante toda la enfermedad, tanto dentro como fuera del marco del ensayo clínico, especialmente en aquellos pacientes que cumplan las características de subgrupos con indicios prometedores de eficacia en progresión libre.Sé que esto puede sonar fuera de lo convencional, pero debemos recordar que estamos ante una enfermedad con necesidades médicas no cubiertas y una esperanza de vida extremadamente baja. En este contexto, la demora en la disponibilidad de un tratamiento potencialmente eficaz puede traducirse en la pérdida de valiosas oportunidades de extender la vida de los pacientes, aunque sea por unos meses más. LAM561, al haber demostrado un perfil prometedor sin efectos secundarios significativos, podría ser una herramienta clave para abordar esta necesidad.El debate aquí no es solo científico, sino ético. ¿Es aceptable esperar años para completar nuevos ensayos clínicos cuando sabemos que hay pacientes y familias que enfrentan un pronóstico devastador y están dispuestos a intentar cualquier opción que pueda alargar su tiempo juntos? En el tramo final de nuestras vidas, cada día tiene un valor incalculable, tanto para los pacientes como para sus seres queridos. Prolongar la espera puede ser una decisión técnicamente justificable, pero moralmente cuestionable, sobre todo si ya se dispone de datos preliminares que indican que el tratamiento es seguro y muestra indicios de eficacia en subgrupos específicos.Entiendo que tanto la EMA como la FDA tienen preocupaciones legítimas respecto al uso condicional de nuevos tratamientos, especialmente por riesgos como:Falsas esperanzas generadas por resultados preliminares insuficientes.Efectos secundarios insuficientemente documentados a largo plazo.Precios abusivos, que no solo podrían limitar el acceso al tratamiento, sino también comprometer a los pagadores y las familias sin una justificación científica sólida y respaldada con datos de calidad. Sin embargo, creo que Laminar podría plantear una estrategia para tranquilizar a los reguladores en estos aspectos. Por ejemplo:Garantizar precios accesibles y razonables, al menos durante la fase de uso condicionado.Monitoreo exhaustivo de los pacientes tratados, para documentar cualquier efecto adverso y garantizar la seguridad en tiempo real.Presentar esta medida como una respuesta excepcional a una necesidad médica crítica, subrayando la falta de alternativas efectivas para estos pacientes.En resumen:TTFields fue aprobado con una PFS de 2.7 meses adicionales, con toda la carga ética que implica el casco y la mochila, y sin aclarar en qué subgrupo de pacientes funciona un poco y en qué subgrupo no funciona. Por el contrario, tenemos datos esperanzadores del LAM561, con beneficios mucho mayores claramente identificados en un subgrupo de pacientes, y un fármaco libre de efectos secundarios ni cuestionamientos éticos. ¿Crees que es lógico esperar que la EMA y la FDA decidan prolongar por prolongar, cuando mañana quizás sean ellos o cualquiera de sus seres queridos quienes se despierten con el fatídico diagnóstico? ¿Qué es lo que podría frenar a la EMA y a la FDA? ¿Quizás Laminar encuentre la forma de eliminarlo?
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Carlagarcia 24/01/25 11:15
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Laminar podría reforzar su solicitud de aprobación condicional para un subgrupo específico (por ejemplo, pacientes metilados con puntuaciones RTOG 3 y 4) alegando que fuera del ensayo clínico, los pacientes podrían tomar LAM561 de manera prolongada durante toda la enfermedad. Este argumento tiene mérito, pero necesitaría basarse en varios pilares estratégicos y regulatorios clave para ser efectivo:1. Apoyo en los datos de seguridad:Justificación: El correo menciona que el IDMC no encontró problemas de seguridad ni razones para detener el ensayo, lo que es un punto a favor para argumentar la posibilidad de un uso ampliado del medicamento.Estrategia: Laminar puede enfatizar que la seguridad demostrada hasta ahora, incluso en el contexto controlado del ensayo, sugiere que su administración prolongada fuera del ensayo podría ser segura, permitiendo recoger más datos exploratorios a largo plazo.2. Subgrupos claramente definidos y estratificados:Justificación: Los resultados muestran que el fármaco es más efectivo en pacientes metilados (especialmente con RTOG 3 y 4). Laminar podría argumentar que limitar inicialmente la aprobación a este subgrupo aumenta las probabilidades de éxito, dado que:El Hazard Ratio para PFS en pacientes metilados es de 0,47 (reducción del riesgo de progresión a menos de la mitad).En subgrupos metilados RTOG 4, la PFS prácticamente se duplica (86,43 semanas frente a 39,14 semanas).Estrategia: Laminar debería recalcar que un subgrupo seleccionado representa una población donde el beneficio-riesgo es muy favorable, justificando la aprobación condicional.3. Argumento de exploración post-aprobación:Justificación: Al permitir el uso del medicamento fuera del ensayo, los datos obtenidos en la práctica clínica real podrían aportar información valiosa para evaluar el impacto del tratamiento prolongado en la supervivencia global (OS).Estrategia: Laminar puede proponer un plan de monitoreo post-comercialización (estudio observacional o un registro de datos) para recopilar estos datos y presentar un caso más sólido a futuro.4. Ejemplo de precedentes regulatorios:Justificación: Otros medicamentos para enfermedades graves como el glioblastoma (por ejemplo, Temozolomida) fueron aprobados condicionalmente en subgrupos específicos antes de tener evidencia completa de eficacia en la población general.Estrategia: Laminar podría comparar los resultados de LAM561 con precedentes regulatorios de tratamientos similares y argumentar que los datos actuales cumplen con criterios mínimos para subgrupos específicos.5. Enfoque en la necesidad médica no cubierta:Justificación: El glioblastoma es una enfermedad devastadora con opciones de tratamiento limitadas, especialmente en pacientes metilados que podrían beneficiarse más de LAM561.Estrategia: Laminar puede recalcar que proporcionar acceso temprano al medicamento, incluso condicionalmente, atendería una necesidad médica urgente, mientras se siguen recopilando datos para confirmar su impacto en la OS.Desafíos potenciales y contramedidas:Desafío: La falta de significación estadística actual en la población general podría ser un obstáculo.Contramedida: Enfatizar que el análisis estratificado predefinido es válido, no post hoc, y que la eficacia en subgrupos clave es clara.Desafío: Los datos de OS todavía no están disponibles.Contramedida: Argumentar que la mejora en PFS para subgrupos específicos ya es un proxy relevante, y que los datos exploratorios post-aprobación podrían confirmar el impacto en OS.En resumen, Laminar puede argumentar que el uso prolongado del fármaco fuera del ensayo clínico permitirá recoger datos valiosos y explorar un impacto más completo en la supervivencia global. Este enfoque, junto con la seguridad demostrada y los datos positivos en subgrupos, puede reforzar la solicitud de aprobación condicional. Sin embargo, el éxito de este argumento dependerá en gran medida de la capacidad de Laminar para presentar un plan sólido de recolección de datos post-aprobación y un análisis convincente de los beneficios en pacientes seleccionados 
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Carlagarcia 24/01/25 11:06
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Viabilidad y Consideraciones Éticas de la Aprobación Condicional de LAM561Analizando el ensayo clínico de LAM561 y comparándolo con casos previos en oncología, este tratamiento muestra elementos clave que podrían permitirle seguir una ruta similar a medicamentos aprobados con eficacia limitada pero seguridad sólida. Sin embargo, también surgen desafíos científicos y éticos que deben abordarse para maximizar su potencial de aprobación regulatoria, ya sea condicional o definitiva.Elementos Clave de Viabilidad1. Necesidad médica insatisfechaGlioblastoma (GBM): Con pocas opciones terapéuticas efectivas y un pronóstico pobre, especialmente en pacientes no metilados para el promotor MGMT, existe una gran necesidad de tratamientos adicionales.2. Resultados prometedores en subgruposPacientes MGMT metilados:Progression-Free Survival (PFS): Un Hazard Ratio (HR) de 0.47 en pacientes metilados indica una reducción del 53% en el riesgo de progresión.Subgrupos específicos:RTOG4 metilado: PFS mediana de 86 semanas (LAM561) frente a 39 semanas (placebo).RTOG3 metilado: PFS mediana de 56 semanas (LAM561) frente a 19 semanas (placebo).Estas mejoras en PFS, aunque preliminares, son clínicamente relevantes y podrían justificar una aprobación condicional si se confirman.3. Perfil de seguridad sólidoSin toxicidades graves: Hasta ahora, no se han identificado problemas serios que sugieran riesgos inaceptables, lo que es crucial para el balance riesgo-beneficio en aprobaciones tempranas.Confianza del iDMC: La continuación del ensayo sin modificaciones ni preocupaciones por seguridad refuerza este punto.4. Estratificación predefinida y diseño robustoLa inclusión de variables como la metilación MGMT y puntuación RTOG desde el inicio del ensayo aumenta la credibilidad de los resultados observados en subgrupos, evitando análisis post hoc.Limitaciones y Desafíos1. Falta de significación estadística en la población generalSin mejoras significativas en PFS en toda la población, la dependencia de subgrupos específicos podría ser una barrera para justificar una aprobación amplia.2. Datos inmaduros de Supervivencia Global (OS)Aunque los datos de PFS son prometedores, la OS, considerada el estándar de oro en oncología, aún no se ha evaluado completamente. Los resultados finales en 2026 serán cruciales para consolidar la evidencia.3. Tamaño limitado de subgruposLa baja cantidad de pacientes en ciertos subgrupos, como RTOG5 metilados, podría dificultar la generalización de los beneficios observados.Consideraciones Éticas en una Aprobación CondicionalUna aprobación condicional implica riesgos y beneficios éticos que deben ser cuidadosamente evaluados:Balance entre esperanza y evidenciaOfrecer acceso temprano a un tratamiento como LAM561 podría mejorar la calidad de vida de pacientes en subgrupos específicos. Sin embargo, si la eficacia a largo plazo no se confirma, los pacientes habrán gastado tiempo y recursos en un tratamiento ineficaz.Perspectiva regulatoria de la FDA y EMAFDA: Tiende a ser más flexible, permitiendo aprobaciones aceleradas basadas en criterios sustitutos como PFS, siempre que se garantice el monitoreo continuo y ensayos confirmatorios.Ejemplo: Pembrolizumab, inicialmente aprobado en melanoma con base en PFS antes de demostrar un beneficio en OS.EMA: Es más conservadora, requiriendo datos sólidos y consistentes incluso para aprobaciones condicionales. Ejemplo: Tazemetostat, aprobado solo en un contexto de alta necesidad médica y datos consistentes en subgrupos.Transparencia y responsabilidadEs fundamental que LAM561 se limite inicialmente a subgrupos claros (como pacientes MGMT metilados RTOG3/4) y que los desarrolladores comuniquen de forma clara las limitaciones de los datos preliminares.Propuesta de Estrategia Ética y RegulatoriaAprobación condicional basada en PFS:Los datos de PFS en pacientes MGMT metilados justifican explorar una aprobación condicional, similar a medicamentos como Olaparib o Tazemetostat.Garantizar que el ensayo continúe recolectando datos de OS hasta los 90 eventos planificados en 2026.Monitoreo continuo y biomarcadores:Aprovechar los análisis de farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) previstos para 2025 para reforzar la evidencia en subgrupos específicos.Colaboración regulatoria:Buscar reuniones tempranas con la FDA y EMA para discutir los requisitos específicos de aprobación condicional, asegurando la alineación con los estándares éticos y regulatorios.Gestión de acceso responsable:Limitar el uso inicial de LAM561 a los subgrupos con mayores beneficios (pacientes MGMT metilados RTOG3/4) y garantizar que los precios sean accesibles para evitar una carga económica excesiva.Conclusión: ¿Puede LAM561 Seguir esta Ruta?Sí, LAM561 tiene potencial para obtener una aprobación condicional si se enfoca en subgrupos específicos respaldados por datos de PFS y un perfil de seguridad sólido. Sin embargo, el éxito dependerá de:Fortalecer los datos en subgrupos clave.Mantener transparencia sobre la incertidumbre de OS.Demostrar compromiso con ensayos confirmatorios.Este enfoque respeta principios éticos fundamentales como beneficencia (ofrecer esperanza a pacientes en necesidad crítica), no maleficencia (minimizar riesgos con un perfil de seguridad favorable) y justicia (asegurar el acceso a quienes más lo necesitan). Con una estrategia sólida, LAM561 podría posicionarse como una opción innovadora en un área con alta necesidad médica no satisfecha.
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Carlagarcia 24/01/25 10:44
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A continuación, presento ejemplos de medicamentos en oncología que obtuvieron aprobaciones regulatorias a pesar de mostrar eficacia limitada en ensayos clínicos, apoyándose en su perfil de seguridad y la necesidad clínica:1. Pembrolizumab (Keytruda)Eficacia inicial limitada:Melanoma avanzado (2014): Basado en el ensayo de fase 1b (KEYNOTE-001):Tasa de respuesta objetiva (ORR): 24%.Aunque no hubo datos concluyentes de supervivencia global (OS) en el momento de la aprobación, los pacientes que respondieron tuvieron respuestas prolongadas y sostenidas.Ventaja: Representó una opción menos tóxica y más específica que las terapias tradicionales como la quimioterapia o la interleucina-2 (IL-2).Perfil de seguridad como ventaja:Eventos adversos manejables en comparación con otras opciones disponibles:Frecuentes: Fatiga, fiebre, erupciones cutáneas.Graves: Reacciones inmunomediadas, como neumonitis o colitis, ocurrieron en menos del 5% de los pacientes en la aprobación inicial.La baja incidencia de toxicidades graves hizo que el balance beneficio-riesgo fuera positivo.Expansiones posteriores:Cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC, 2015): Aprobación acelerada basada en KEYNOTE-010, mostrando mejora en la supervivencia en tumores PD-L1 positivos.Indicaciones agnósticas (2017): Primera aprobación basada en biomarcadores genómicos en lugar de un tipo de tumor (MSI-H/dMMR).Expansión a más de 25 tipos de cáncer, incluyendo vejiga, linfoma de Hodgkin, y cabeza y cuello.Facturación:2015: $1.400 millones.2021: $17.200 millones, con un crecimiento constante impulsado por su uso en múltiples indicaciones.Proyección: Se espera que supere los $24.000 millones anuales para 2025, consolidándose como uno de los medicamentos más vendidos del mundo.2. Olaparib (Lynparza)Eficacia inicial limitada:Cáncer de ovario avanzado con mutaciones BRCA (2014):Tasa de respuesta objetiva (ORR): 34% en el ensayo de fase 2 (NCT01078662).Progresión libre de enfermedad (PFS): 7.9 meses en comparación con 4.2 meses en controles históricos.No se demostró un beneficio significativo en supervivencia global (OS) al momento de la aprobación.Críticas iniciales: El beneficio limitado en PFS y la falta de impacto en OS restringieron su uso a una población muy específica.Perfil de seguridad como ventaja:Eventos adversos manejables:Frecuentes: Náuseas, fatiga, vómitos y anemia.Graves: Mielosupresión (en <10% de los casos) y leucemia mieloide aguda en casos muy raros.La menor toxicidad en comparación con la quimioterapia estándar fue un factor decisivo para la aprobación.Expansiones posteriores:Terapia de mantenimiento en cáncer de ovario (SOLO-2, 2017):Incrementó la PFS a 19.1 meses (placebo: 5.5 meses) en pacientes BRCA+.Cáncer de mama metastásico BRCA+ (OlympiAD, 2018):Reducción del riesgo de progresión en un 42%.Cáncer de próstata metastásico BRCA/HRR-mutado (PROfound, 2020):Uso ampliado a tumores de próstata con alteraciones en la reparación de ADN.Actualmente está aprobado en 4 tipos principales de cáncer (ovario, mama, próstata y páncreas).Facturación:2015: $94 millones (tras su aprobación inicial).2022: $3.100 millones, debido a la expansión en múltiples indicaciones y mercados internacionales.Proyección: AstraZeneca y Merck esperan ventas anuales de $5.000 millones hacia 2025.3. Tazemetostat (Tazverik)Eficacia inicial limitada:Sarcoma epitelioide metastásico (2020):Ensayo de fase 2 (NCT02601950):Tasa de respuesta objetiva (ORR): 15%.Duración media de respuesta: 69 semanas en los pacientes que respondieron.No se demostró un impacto en supervivencia global (OS) al momento de la aprobación.Críticas: El bajo ORR fue considerado insuficiente, pero la duración prolongada de respuesta en una enfermedad sin tratamientos efectivos pesó a favor.Perfil de seguridad como ventaja:Eventos adversos tolerables:Frecuentes: Fatiga, náuseas y dolor musculoesquelético.Graves: Neutropenia y anemia en menos del 5% de los pacientes.Al tratarse de un inhibidor oral dirigido, presentó menos toxicidad que la quimioterapia sistémica tradicional.Expansiones posteriores:Linfoma folicular con mutaciones EZH2 (2021):Ensayo de fase 2 (NCT01897571):ORR: 69% en pacientes con mutaciones EZH2, significativamente superior a pacientes sin la mutación.Actualmente en investigación para otros tipos de tumores sólidos y linfomas.Facturación:2022: Ventas modestas de $50 millones debido a las indicaciones raras y competencia limitada.Proyección de crecimiento si obtiene aprobaciones en linfomas más comunes y tumores sólidos.4. Bevacizumab (Avastin)Eficacia inicial limitada:Cáncer de mama metastásico (2008):Ensayos de fase 3 (E2100, AVADO, RIBBON-1):Mejoras en progresión libre de enfermedad (PFS): Incrementos de 1.5 a 2.9 meses.Sin mejora significativa en supervivencia global (OS).Retiro de aprobación (2011): La FDA revocó la indicación para cáncer de mama debido a:Beneficio clínico limitado.Riesgos graves de seguridad, como perforaciones gastrointestinales y hemorragias severas.Otras indicaciones con eficacia demostrada:Cáncer colorrectal metastásico: Mejora de 5 meses en OS (ensayos de fase 3).Glioblastoma: Mejoras en PFS y tasas de respuesta parcial.Perfil de seguridad:Frecuentes: Hipertensión, proteinuria y hemorragia leve.Graves: Perforaciones gastrointestinales, eventos tromboembólicos y hemorragias severas (incidencia <5%).Expansiones posteriores:Ampliamente utilizado en cáncer de pulmón, colorrectal, glioblastoma y carcinoma renal metastásico.Aprobaciones globales: Indicaciones en más de 80 países.Facturación:Pico de ventas (2015): $7.000 millones.Impacto de los biosimilares: Las ventas cayeron a $3.000 millones en 2022 tras la entrada de biosimilares al mercado.A pesar de la pérdida de exclusividad, sigue siendo una opción clave en varios cánceres.Conclusión:Estos medicamentos muestran cómo un perfil de seguridad sólido y la necesidad de opciones en enfermedades graves pueden justificar aprobaciones incluso cuando la eficacia inicial es limitada. Sus expansiones posteriores en indicaciones y mercados han impulsado facturaciones multimillonarias, destacando la importancia de estrategias regulatorias como la aprobación acelerada o la autorización condicional.
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Carlagarcia 23/01/25 05:57
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Como dato adicional interesante, el ensayo de fase 2A de SurvaxM requería un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70, lo que corresponde a pacientes en un estado funcional de RTOG 1 o 2. Esto significa que los participantes eran funcionalmente independientes o moderadamente afectados, excluyendo a aquellos con mayor deterioro funcional. Por otro lado, el ensayo de LAM561 permitía la inclusión de pacientes con un KPS ≥ 50, lo que abarca estados funcionales correspondientes a RTOG 3, 4 y 5, es decir, pacientes con mayor discapacidad que necesitan asistencia significativa o incluso aquellos en estado terminal.En el ensayo de SurvaxM, los pacientes tenían una mediana de edad de 60 años, que es ligeramente más baja que el promedio típico para pacientes con glioblastoma (64 años). Sería interesante conocer la mediana de edad de los pacientes del ensayo de LAM561 para explorar posibles diferencias en la población objetivo. Esto podría dar pistas sobre si los centros hospitalarios involucrados tuvieron algún tipo de sesgo en la selección, inclinándose hacia pacientes más funcionales o con menor funcionalidad, dependiendo de sus políticas o capacidades. Esto permitiría valorar mejor la interpretación de los datos obtenidos en ambos estudios.Es importante destacar que en el estudio del ensayo de SurvaxM (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36521103/) se incluyó una comparación con datos históricos de pacientes tratados con temozolomida (TMZ) y radioterapia. Sin embargo, los datos históricos, como los del ensayo de Stupp et al. (2005), incluyeron pacientes con un rango más amplio de funcionalidad (KPS ≥ 60 o RTOG 1 a 3). Este contraste es relevante, ya que los pacientes con RTOG 1 o 2 tienen mejor capacidad para tolerar tratamientos agresivos y tienden a presentar mejores tasas de supervivencia global y libre de progresión, mientras que los pacientes con RTOG 3 tienen peores resultados debido a su mayor deterioro. Así, la exclusión de pacientes menos funcionales en el ensayo de SurvaxM podría haber contribuido a los resultados favorables observados. Comparar los datos obtenidos en el phase 2A de SurvaxM exclusivamente con los del ensayo de 2005 puede implicar un cierto riesgo de sesgo, lo que podría influir en la interpretación de los resultados, especialmente si esto se utiliza para captar financiación o apoyo.Por otra parte, SurvaxM es un fármaco desarrollado por una spin-off del Roswell Park Comprehensive Cancer Center, el mismo hospital que llevó a cabo el ensayo clínico. Este vínculo introduce un riesgo potencial de sesgo adicional en la selección de los pacientes y la interpretación de los resultados. Sin embargo, este tipo de colaboraciones son comunes en el desarrollo temprano de terapias innovadoras y requieren medidas de supervisión independiente para garantizar la imparcialidad y la validez de los hallazgos. Entre estas medidas destacan:La creación de un comité independiente que supervise la conducción del estudio.La implementación de una supervisión estadística externa para evitar sesgos en el análisis de los datos.La contratación de una Organización de Investigación por Contrato (CRO) para monitorear la selección de los pacientes y el cumplimiento del protocolo.En el caso del ensayo de SurvaxM, estas medidas no se mencionan explícitamente en el artículo, lo que deja espacio para cuestionar la transparencia y el control del estudio. Además, para una evaluación más sólida, será crucial realizar estudios aleatorizados controlados que comparen directamente SurvaxM con el estándar de cuidado en poblaciones equivalentes.En resumen: Si el Hazard Ratio del LAM561 se mantiene en 0,47, a fecha de hoy, veo bastante improbable que surja un competidor significativo a medio plazo en el subgrupo de metilados.
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