Estuve mirando más en detalle los textos de algunas patentes de PHM. Las que se refieren a los combos de lurbinectedina están claras porque los compuestos están ya definidos y se centran en el combo. Pero hay otras patentes sobre compuestos que son más técnicas. Os hago un resumen, que aún así no será corto, y empiezo con una corrección a algo que mencioné antes en el foro, porque además conduce a otros temas interesantes que comento más adelante. Patente de Ecteinascidinas.- https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2018197663 Esta patente no solo cubre la ecubectedina, como pensaba inicialmente, sino también el PM54. En el “reclamo” número 18 del apartado “Reclamos” (o Claims) están ambas estructuras incluidas: la primera es la ecubectedina y la tercera, en la misma fila, es el PM54. En realidad, la patente protege decenas y decenas de subfamilias y compuestos de ecteinascidinas, no solo esos dos compuestos. La patente está aprobada a nivel mundial y expira en abril de 2038, extensible a 2043. Conclusión: No hay solo dos nuevas ecteinascidinas aparte de la lurbi sino cientos de variantes patentadas. Cosa distinta es si hay otras variantes que puedan ser finalmente viables. Primera Patente de ADC con Ecteinascidinas.- La reclasificación anterior me lleva a la segunda. La que yo pensaba que por timing era la patente del PM54 es en realidad una patente de ADC (Antibody-Drug Conjugate) que aborda una tecnología diferente y más avanzada de fármacos:https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2020084115&_cid=P10-M59UDW-88508-4La patente incluye una gran variedad de ADCs posibles, y entre ellos hay también patentados ADCs con ecubectedina y con PM54. La ecubectedina y el PM54 están en las filas 8 y 9 del reclamo número 10 como fármacos individuales y en reclamos posteriores ya como componentes de ADC completos unidos a la inmuno. Para poner un poco de contexto. En tumores hay varias tecnologías emergentes que están confluyendo con las tradicionales ampliando la diversidad de las terapias disponibles. En un orden general, de mayor a menor potencial futuro, complejidad tecnológica y coste de tratamiento están: a) Inmunoterapia: Anticuerpos monoclonales como el atezo, policlonales o biespecíficos como tarlatamab, con potencial alto. Los costes son altos, entre 10k-20k $/mes, debido a su naturaleza biotecnológica. b) Terapia dirigida: Incluye ADCs, con potencial alto. Los costes son similares a la inmunoterapia, entre 10k-20k $/mes. c) Terapias combinadas: Terapias mixtas como resultado de la combinación de diferentes tipos de fármacos, como el atezo (inmuno) y la lurbi (quimio). Con potencial medio-medio/alto, y costes en función de los fármacos utilizados. d) Quimioterapia: Sigue siendo el pilar del tratamiento, efectiva pero menos innovadora, con costes entre 15k-60k dólares por tratamiento. e) Radioterapia / Cirugía: Para terapia local, con potencial medio, y costes de 10k-50k $ por tratamiento. Un Conjugado Anticuerpo-Fármaco (ADC) es una molécula que se crea mediante un proceso llamado conjugación y que une una inmuno a un fármaco (normalmente una quimio) mediante un linker (enlazador químico). En su web, Astrazeneca los define así: En los ADCs de PHM, la carga del “misil guiado” son lógicamente las ecteinascidinas que son guiadas por alguna de las más de cincuenta inmunos que están incluidas en la patente: - Todas las inmunos PD-L1 y PD-1 sin excepción: atezo, durva, pembro, etc. - Inmunos que se dirigen a DLL3, HER2, CD4, CD5, CD13, CD30. Entre las inmunos preferidas de la patente se encuentran el trastuzumab y el brentuximab, que ya cuentan con precedentes en ADC exitosos. El traztuzumab es un fármaco que desarrolló Genentech (Roche). Por su parte, el brentuximab fue desarrollado por Seagen (Seattle Genetics), se ha usado en ADC conjugado en este caso con unas moléculas marinas llamadas auristatinas (también de Seagen). Estas mismas moléculas marinas están también presentes en el Polivy, un ADC superventas de Roche y en nuevos ADCs de Pfizer. Es decir, aunque todas las inmunos son posibles candidatas para guiar el ADC, la patente destaca algunas con las que ya existen precedentes de ADC. La patente está ya aprobada en Europa y China desde finales de 2022 y en Japón en 2025. También está aprobada en otros muchos países, a falta de que se alcance el aprobado en USA. La fecha de expiración de la patente es octubre de 2039, extensible 5 años más. Segunda Patente de ADC con Ecteinascidinas.- https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2021214126&_cid=P10-M59UDW-88508-3 Esta patente de PHM está también enfocada en ADCs e incluyen a la lurbinectedina y su subfamilia. En el reclamo 18 aparece la estructura de la lurbi como fármaco individual, y en el reclamo 61 ya unida (conjugada) a la inmuno y completando el ADC. Al igual que la patente anterior, incluye más de 50 inmunos, destacando nuevamente el traztuzumab y el brentuximab. Se lanzó a mediados de 2020 y aunque aún no está aprobada, su tramitación está muy avanzada. Conclusión: Ambas patentes abordan la tecnología de la terapias dirigidas e incluyen ADCs con decenas de ecteinascidinas entre las que se encuentran la lurbinectedina, ecubectedina y el PM54. NOTA: En el estudio sobre melanoma que circuló por redes hace poco están las estructuras de la lurbinectedina, la ecu y el PM54, por si alguien quiere cotejar. Compilación.- En los últimos siete años, PHM ha promovido 25 patentes: · 16 patentes relacionadas con ecteinascidinas: Nuevos compuestos para monoterapia, nuevas combinaciones como terapias combinadas y ADCs como terapias dirigidas. · 5 patentes relacionadas con la pliti antiviral. · 2 patentes de dos nuevos compuestos antitumorales, siendo uno de ellos el PM534. · 2 patentes: una de un análogo marino de la pederina y otra de otro ADC del compuesto anterior con inmunos (patente aprobada en Europa y China hasta la fecha). En conjunto, las patentes de PHM comprenden decenas de ecteinascidinas y miles de ADC posibles que surgen de las posibles uniones entre esas ecteinascidinas y las inmunos. El objetivo es para una gran variedad de tumores en general. Esto no significa que todas esas ecteinascidinas y los ADC posibles sean viables: significa que el único que puede desarrollarlos si realmente lo son es PHM. Y existe una gran variedad de opciones que probablemente merece la pena cribar y estudiar: · un ADC con inmuno PD-L1 y PD-1, por ejemplo lurbi con pembro (el pembro ya se está usando con éxito en ADC) · un ADC de trastazumab con lurbinectedina o ecubectedina · un ADC de inmuno DLL3 con PM54... Hasta aquí los datos. Estrategia de PHM.- Resulta más que evidente la focalización estratégica de la compañía en promover todos los posibles usos tecnológicos de las ecteinascidinas. Con estas patentes, PHM centra su actividad en tres iniciativas estratégicas: 1º) Quimios para aplicaciones en monoterapia: Como alternativas a la quimio tradicional. 2º) Terapias combinadas: Combinaciones de sus compuestos con inmunoterapias y otras quimioterapias. 3º) Terapia dirigida (ADC): Conjugados de inmunos con ecteinascidinas, destacando los ADC con lurbinectedina, ecubectedina y PM54. Un cuadro diversificado de iniciativas estratégicas para corto, medio y largo plazo. Pero hay que tener en cuenta que el paso de desarrollar quimios a desarrollar terapias combinadas está ya requiriendo de colaboraciones tecnológicas y comerciales con grandes pharmas. Y que el paso a desarrollar terapias dirigidas es un salto cualitativo aún mayor. Interpretación corporativa.- Si PHM está generando patentes de ADC, solo puede ser para tratar de llevarlas a mercado. Pero más allá de patentar la definición conceptual y la síntesis inicial de un ADC, su desarrollo posterior es un salto cualitativo que supera por mucho las capacidades de PHM. El desarrollo de un ADC en ensayos clínicos tiene mucha incertidumbre, al igual que ocurre en general con los fármacos oncológicos. Y en caso de éxito, su producción industrial a gran escala es una actividad de muy elevada complejidad tecnológica que requiere instalaciones altamente especializadas. Por ejemplo, Astrazeneca anunció en 2024 la construcción de una planta con una inversión de 1.500 millones para ADCs en Singapur. Aún, considerando la opción de externalizar, la producción de ADCs implica pasos múltiples y especializados. La única opción que tiene PHM en la actualidad es una alianza estratégica para desarrollarlos con las capacidades tecnológicas de una gran pharma, incluyendo el cribado inicial de las opciones viables mediante inteligencia artificial. PHM ya licenció un primer ADC a Seagen y en 2019 le aprobaron la patente de un segundo ADC. Pero antes, en el congreso mundial de San Diego de 2018, ya había anunciado el lanzamiento de ese segundo ADC, del que finalmente no se han tenido más noticias. Ahora vuelve a lanzar tres nuevas patentes de ADCs, con dos de ellas muy amplias para muchas variantes de ecteinascidinas, incluyendo también a sus principales fármacos, que de partida sinergizan con inmunos. Patentes aprobadas desde finales de 2022 a la espera de ser cribadas. Si no hay un plan definido, ¿cuál es el propósito de esta estrategia? Y si lo hay, ¿a qué o a quién espera PHM? Un saludo,
