Estimada familia de Laminar, Esperamos que hayáis tenido un genial inicio de año. Enviamos este correo como continuación del enviado el 19 de diciembre de 2024, tras haber tenido tiempo para digerir de forma más clara los resultados que tenemos hasta el momento con la molécula LAM561. Nos habéis preguntado estos días por el Webinar y queremos aclarar que no lo hemos realizado debido a la sensibilidad y confidencialidad de los datos, lo que es incompatible con el carácter público del webinar que subimos a la web periódicamente. Como recordatorio, el 22 de noviembre tuvo lugar la reunión donde el comité de expertos independientes (iDMC) analizó por primera vez los datos de forma abierta, analizando seguridad y eficacia. En esta reunión se utilizaron los datos con fecha de 30 de junio de 2024, y solo se comparó el total de la población placebo+SoC (Standard of Care) contra LAM561+SoC, sin tener en cuenta estratos por protocolo que afectan al diagnóstico, como la metilación del promotor MGMT o la puntuación RTOG de los pacientes. De esta reunión y su posterior recomendación obtuvimos la siguiente información: El IDMC recomendó que el estudio continúe sin modificaciones, hasta alcanzar los 90 eventos de overall survival (OS), momento en el que se realizará el análisis final, estimado para finales de 2026.El IDMC no recomendó detener el estudio por razones de seguridad o futilidad.El IDMC recomendó abrir el estudio, es decir, eliminar el ciego. A partir de ese momento, pacientes, médicos y Laminar saben si algún paciente en cuestión está tomando o tomó placebo o LAM561, lo que nos ha permitido seguir los datos en tiempo real.No se alcanzó la significación estadística en la comparación de supervivencia libre de progresión (PFS) al comparar todos los pacientes del brazo placebo+SoC con el grupo LAM561+SoC. Tras la reunión se nos compartieron todos los resultados que el iDMC utilizó. Lo interesante es el hecho de que debido a que el estudio ya no es ciego, podemos evaluar los datos a fecha actual, sin hacer análisis estadístico (esto solo está permitido hacerlo en las reuniones del IDMC), pero teniendo en cuenta los diferentes subgrupos y estratos, lo cual es esencial en una condición como el glioblastoma. Es esta evaluación lo que hemos estado realizando y por lo que en el anterior correo os dijimos que se observaba una tendencia positiva en pacientes metilados. Hemos estudiado los resultados teniendo en cuenta los diferentes grupos que se pueden formar, así como los dos estratos que se consideraban ya por protocolo desde el inicio del estudio clínico, la metilación del promotor del gen MGMT y la puntuación RTOG. Al estar estos estratos considerados ya en el protocolo, este análisis NO se considera un análisis post hoc. Los pacientes pueden ser metilados o no metilados para el promotor del gen MGMT y tener una puntuación RTOG de 3, 4 o 5, siendo la situación clínica cuando se reclutó al paciente peor cuanto mayor es el número. De esta forma, usando datos a día 10 de enero de 2025, podemos compartir la siguiente información: Utilizando los datos más recientes y estratificando a los pacientes según el estado de metilación del promotor MGMT,LAM561 mejora la PFS en pacientes metilados, pero no en pacientes no metilados. El Hazard-ratio para PFS sería de 0,47 al comparar pacientes metilados tratados con LAM561+ SoC contra placebo + SOC. Este Hazard-ratio significa que siendo un paciente metilado tienes menos de la mitad de riesgo de haber progresado al ser tratado con LAM561+SoC en lugar de con placebo+SoC, en cualquier punto del ensayo. Estos datos no están completamente monitorizados todavía y deben ser tomados con cautela hasta la monitorización y cierre de la base de datos. Figura 1. Curva de evolución para Progression-Free Survival de pacientes metilados. Tiempo en Semanas. Creado con datos a fecha 10 de enero de 2025. Preparado por Laminar. Al analizar los datos estratificados según el estado de metilación del promotor MGMT y la puntuación RTOG, la mediana de PFS para los pacientes metilados RTOG3 es de 56,72 semanas en el grupo de tratamiento LAM561 frente a 19,00 semanas en el grupo de placebo (n=9), utilizando datos del 10 de enero.La mediana de PFS para los pacientes metilados RTOG4 es de 86,43 semanas en el grupo de tratamiento LAM561 frente a 39,14 semanas en el grupo de placebo (n=39, Tabla 5), utilizando datos del 10 de enero. Este es el grupo con mayor número de pacientes (39), y en pacientes metilados el PFS se dobla en aquellos que toman LAM561 frente a placebo. Figura 2. Curva de evolución para Progression-Free Survival en pacientes metilados con RTOG4. Tiempo en semanas. Creada con datos a fecha 10 de enero de 2025. Preparado por Laminar. Conclusiones y planes de futuro: Tras la evaluación realizada y mostrado en este texto, compartimos las siguientes conclusiones: Con los datos actuales no se identifica mejora con el tratamiento de LAM561 en la PFS al tener en cuenta la población total sin estratificar.Sin embargo, la estratificación de los pacientes proporciona información relevante debido a la reducción de la dispersión de los datos. Estos estratos son estado del promotor MGMT y puntuación RTOG, como ya se consideró durante la preparación del protocolo clínico.Al estratificar a los pacientes por estado del promotor MGMT, hay una tendencia clara que indica que LAM561 mejora la PFS en pacientes metilados.Al estratificar a los pacientes por estado de metilación del promotor MGMT y puntuación RTOG, LAM561 duplica (o incluso más) la PFS en comparación con placebo en los siguientes subgrupos:o Pacientes MGMT metilados RTOG 3.o Pacientes MGMT metilados RTOG 4.o No hay suficientes pacientes metilados RTOG 5 para alcanzar ninguna conclusión en este subgrupo.Se espera que los resultados en estos subgrupos mejoren con el tiempo, debido al número de pacientes sin progresión en el brazo LAM561, por lo que el estudio continuará, como se diseñó originalmente, hasta alcanzar los 90 eventos de OS, momento en que se obtendrán los resultados finales que evaluaremos para determinar si permitirían solicitar aprobación condicional.Finalmente, en el segundo trimestre de 2025, el iDMC realizará una segunda sesión para evaluar el análisis PK/PD (farmacocinética y farmacodinámica) y la estratificación (datos clínicos del 30 de junio de 2024), lo que proporcionará más información sobre biomarcadores y confirmaría la relevancia de la estratificación. Creemos que estos datos serán atractivos para las farmacéuticas y estamos ilusionados con las reuniones que tendremos en el próximo Bio Europe Spring, donde por primera vez les mostraremos a muchas de ellas los primeros datos de Fase III del LAM561. Cabe recordar que la propia TMZ es eficaz únicamente en pacientes metilados, y aún así se suele administrar a toda la población de pacientes con glioblastoma. Por último, es importante remarcar que el estudio está en marcha en estos momentos con varios pacientes activos en diferentes fases de seguimiento, por lo que los resultados pueden ir variando según vayan progresando dichos pacientes. Hasta el análisis final no se podrá analizar estadísticamente la significación de dichos datos y demostrar las diferencias observadas. Con esto, no nos queda más que agradeceros la confianza durante todos estos años y como siempre decimos… ¡seguimos!
