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Murdoch 10/05/25 21:52

Ha respondido al tema Análisis de Pharmamar (PHM), antigua Zeltia

Ahora mismo, considerando que haya un 20% de pacientes que usan solo quimio en primera línea, el otro 80% se lo reparten el atezo y el durva. Jazz dice que el estándar es el atezo, pongamos que están 45% / 35%. Con la llegada de Imforte, mejores datos del combo pero más coste que el durva, pongamos que se van a un 60 / 20. Y con la llegada del tarla, mejoran los datos del durva solo pero sube el coste del tratamiento y los efectos adversos. Podría seguir todo como estaba en 60 / 20. Ese 3 a 1 no es necesariamente malo para Amgen porque en ingresos estaría igual que la lurbi y algo por debajo del atezo. La perjudicada sería Astrazeneca y su durva desde la llegada de IMforte. Sin embargo, el durva ha escalado al estadio limitado con su ensayo Adriatic y de hecho esto ha hecho mella en los ingresos en segunda línea del SCLC en estadio extenso. Hace un tiempo, Roche renunció a su programa para estadio limitado sin motivo aparente. No descarto una gran colusión de intereses entre los poderosos Amgen, Astrazeneca y Roche y que el pescado esté ya “vendido”, como por otra parte pasa bastante a menudo en las altas esferas. Pero un 60% de cuota y 8/9 ciclos da una barbaridad de ingresos y no se si nos caerá esa breva. Hace un tiempo puse aquí estimaciones para USA, y con un 35% de cuota de mercado en primera línea y 6 ciclos de media, y un 50% de cuota en segunda línea y 4 ciclos de media, ya salían unos 150M en royalties en total. Cosa que firmaría a ojos cerrados ahora mismo.

Murdoch 10/05/25 18:17

Ha respondido al tema Análisis de Pharmamar (PHM), antigua Zeltia

La OS será más importante siempre y cuando el paciente o su seguro pueden costear el tratamiento con mayor OS. Tras un año del tarla en segunda línea, se empiezan a tener datos reales. Con una OS de 15 meses cuando la OS de la lurbi es de 9 meses, muchos pacientes no pudieron costear ese tratamiento y otros seguramente tampoco quisieron asumir los efectos adversos y el ingreso hospitalario. La lurbi tardó unos 4/5 trimestres en llegar a los 7x millones de ingresos y el tarla ha tardado 4 trimestres, pero con un coste por tratamiento que es el triple que la lurbi, los pacientes que tiene hasta ahora son como máximo un tercio que los que tiene la lurbi. La respuesta a tu pregunta sobre la OS de Imforte la plantearía así. La OS actual del atezo en primera línea es 12,3 meses y con lurbi potencialmente puede llegar hasta los 16-16,5 meses si esa OS recoge totalmente el incremento de la mPFS hasta los 6,5 meses. Entonces, la OS del tarla en primera línea ha de ser del orden de 22-23 meses. Y consiguiendo eso, si se puede extrapolar lo que está pasando en la segunda línea, la relación de pacientes aún sería del orden 3 a 1 a favor de IMforte. Es probable que aún siga habiendo un 20% de pacientes que solo se tratan con quimio en primera línea. El resto, 3 a 1. En resumen, una OS de IMforte de 16-17 meses debe hacer que el estándar de tratamiento sea el atezo + lurbi, incluso tras la llegada en 2027 del tarla, salvo que la OS del tarla supere ampliamente los 22 meses o salvo que sus efectos adversos empiecen a ser controlados y gestinados en ámbito ambulatorio y no hospitalario. Siempre tendrán el tarla y el durva la opción de reducir precios para competir mejor, pero esta misma opción la tienen el atezo y la lurbi para contrarrestarlo, lo que las llevaría a una guerra de precios que perjudicaría los ingresos de ambas y de suma 0 en cuanto a pacientes. Aunque eso sí, esa competencia beneficiaría a los pacientes.

Murdoch 10/05/25 12:25

Ha respondido al tema Análisis de Pharmamar (PHM), antigua Zeltia

Sí, justo. En el ensayo 2small de fase 1, si bien con pocos pacientes, la mPFS fue 4,9 meses, teniendo en cuenta que este ensayo es para segunda línea y a los pacientes a los que se les aplica ya les ha aparecido nuevamente la enfermedad, han progresado después de la quimio con platino. En el IMforte, el combo se aplica acto seguido tras la quimio, sin ese intervalo hasta el progreso de la enfermedad. Teóricamente, esos 4,9 meses han de subir y quedarse en 5,6 meses es algo que ya se presupone. Está bien y permitirá que se apruebe, pero no es la repera. Pero con una mPFS a partir de 6,5 meses la cosa cambia. El programa Dellphi del tarlatamab para primera línea es como sigue: - Ensayo de fase 1b Delphi 303: se estudian pacientes en 9 grupos, de los cuales 5 grupos empiezan desde inducción con quimio de platino + tarla + PD-L1 (atezo o durva) y otros cuatro grupos son para fase de mantenimiento con tarla + PD-L1. - Los datos de los cuatro grupos de mantenimiento se publicaron en ESMO EN septiembre de 2024 y daban una mPFS de 5,3 meses con durva y 5,6 meses con atezo, mismo “punto de partida” que se le supone al IMforte. Estos datos han dado pie al ensayo de fase 3 para primera línea de mantenimiento que está haciendo Amgen con el tarla + durva. Ese ensayo empezó en junio de 2024 y al ritmo de Amgen se terminará en verano de 2026, y pongamos un año más para congreso y aprobado. En verano de 2027 estaría aprobado en USA y compitiendo con IMforte. Pensando que donde Imforte tardará 4 años en total, Amgen tardará tres en total. Por otra parte, las ventas del tarla en segunda línea han ido creciendo más o menos como en su día lo hizo la lurbi, pasando de 36 millones en el 3T/24 a 67 millones en el 4T y a 79 en el 1T/25. La expansión parece que se modera. Hay que tener en cuenta que el coste del tarla es mínimo tres veces mayor que el de la lurbi, por lo que el número de pacientes sería un tercio del que tiene la lurbi. Seguramente el tarla aún le robará algo más de cuota a la lurbi en segunda línea, pero sus hándicaps de coste excesivo y efectos adversos están ahí y se traducen en similares ingresos pero menos pacientes, hasta ahora. ¿En primera línea de mantenimiento sería extrapolable algo similar? De partida, el durva es también más caro que el atezo. Una mPFS de 5,6 meses del IMforte deja el “partido” así: - Atezo + lurbi: Ligera mejor mPFS, menores efectos adversos, menor coste. - Tarla + durva: Mejor OS. Pero si IMforte se va a 6,6 meses de mPFS esto le debería hacer un roto importante al programa DELLphi del tarla para mantenimiento, porque la ventaja en mPFS se agranda y la desventaja en OS se reduce. También por último decir que no hay datos publicados todavía de los grupos de inducción del ensayo Dellphi 303, pero en sus patentes Amgen sí publicó unos datos preliminares de unos 15 pacientes, que en resumen dicen: De los primeros 15 pacientes inscritos, 11 fueron evaluados mediante imágenes para determinar cómo respondió su cáncer al tratamiento. De los 11 pacientes evaluados, 4 (36,4%) mostraron algún grado de reducción del tumor (2 confirmados y 2 no confirmados), 5 (45,5%) mantuvieron el cáncer sin cambios, y 2 (18,2%) experimentaron un crecimiento del tumor. De los efectos adversos: En cuanto a la seguridad, 14 de los 15 pacientes (93,3%) experimentaron efectos secundarios relacionados con el tratamiento. De estos, 13 (86,7%) tuvieron efectos secundarios más severos, clasificados como grado mayor a 2. Siete pacientes (46,7%) presentaron un efecto secundario conocido como síndrome de liberación de citocinas, que es una reacción del sistema inmunológico. Seis de estos casos fueron leves (grado 1), y uno fue moderado (grado 2). Dos pacientes del grupo interrumpieron el tratamiento debido a efectos secundarios graves: uno tuvo una convulsión severa (grado 3) y otro presentó una disminución grave de plaquetas en la sangre (grado 4), relacionada con la quimioterapia. En cualquier caso, Amgen ha anunciado que en los próximos meses lanzará una fase 3 del tarla desde inducción aunque aún está pendiente de publicar los datos definitivos de inducción del Dellphi 303.

Murdoch 09/05/25 21:30

Ha respondido al tema Análisis de Pharmamar (PHM), antigua Zeltia

He cargado a la IA los datos del ensayo del Monte Sinaí y los datos publicados por Jazz para obtener una estimación de los resultados que puede conseguir el ensayo IMforte. Os copio la estimación: Estimación razonada de la mediana de supervivencia libre de progresión (mPFS) del combo atezolizumab + lurbinectedin en el ensayo IMforte El ensayo IMforte de fase III evalúa la combinación de atezolizumab y lurbinectedin como terapia de mantenimiento en primera línea para el cáncer de pulmón de células pequeñas de etapa extensa (ES-SCLC) tras una inducción con quimioterapia (carboplatino + etoposido) y atezolizumab. La mPFS de atezolizumab monoterapia en esta fase de mantenimiento se establece en 2.6 meses (basada en el estudio IMpower133). Las empresas (Jazz Pharmaceuticals y Roche) han anunciado que los resultados son "clínicamente significativos", definiendo esto como un incremento mínimo de 3 meses respecto a atezolizumab solo (es decir, mPFS ≥ 5.6 meses). Usando los datos del estudio preclínico de Chakraborty et al. (Mount Sinaí, 2024) y el contexto clínico, calculamos la estimación. Datos de referencia del estudio preclínico El estudio de Chakraborty muestra que lurbinectedin potencia la eficacia del bloqueo de PD-L1 al activar la vía STING-IFN, mejorando el control tumoral en modelos murinos de SCLC: Primera línea: Lurbinectedin monoterapia redujo el volumen tumoral en un 66.9% (RPP) y 72.17% (RPM), mientras que la combinación con anti-PD-L1 logró regresiones del 93.9% (RPP) y 90.86% (RPM), con remisiones completas en 2/12 y 3/11 ratones, respectivamente.Mantenimiento: Tras quimioinmunoterapia (cisplatino + etoposido + anti-PD-L1), la combinación redujo el volumen tumoral en un 73.7% frente a anti-PD-L1 solo (356.9 mm³ vs. 1,357.5 mm³ al día 55), con 1/9 ratones en remisión completa y un retraso significativo en el crecimiento tumoral. La curva de Kaplan-Meier indicó una supervivencia prolongada (p<0.001).Mecanismo: La activación de STING contrarresta la inmunosupresión del SCLC.Aunque no se reporta mPFS numérica en meses, la reducción tumoral sostenida y el aumento de SG sugieren un beneficio superior al de anti-PD-L1 monoterapia, especialmente en mantenimiento.Contexto clínico y suposiciones mPFS base: 2.6 meses con atezolizumab monoterpaia en mantenimiento (IMpower133).Criterio de significancia clínica: Incremento mínimo de 3 meses → mPFS ≥ 5.6 meses.Efecto de lurbinectedin: En segunda línea como monoterapia, lurbinectedin tiene una mPFS de ~3.5 meses.En combinación preclínica, la regresión >70-90% indica un efecto sinérgico que supera los beneficios individuales.Comparación con ensayos previos: IMpower133: mPFS de 5.2 meses con atezolizumab + quimio en primera línea vs. 4.3 meses con quimio sola (incremento de 0.9 meses). En mantenimiento aislado, el beneficio cae a 2.6 meses.CASPIAN: mPFS de 5.1 meses con durvalumab + quimio.Lurbinectedin aporta un mecanismo único (STING-IFN), sugiriendo un incremento mayor.Estimación Punto de partida: mPFS de 2.6 meses con atezolizumab solo.Requisito mínimo: mPFS ≥ 5.6 meses (incremento de 3 meses).Evidencia preclínica: En mantenimiento, la combinación retrasó el crecimiento tumoral hasta el día 55 (~1.8 meses en ratones), frente a una recaída rápida con anti-PD-L1 solo (volumen tumoral de 789 mm³ con lurbinectedin vs. 1,357.5 mm³ con anti-PD-L1 al día 55). Esto sugiere un retraso de al menos 2-3 veces el tiempo de progresión base en ratones, considerando que con anti-PD-L1 solo el tumor creció significativamente antes.Traducido a humanos, donde 1 mes en ratones equivale aproximadamente a 3-4 meses (según modelos de progresión acelerada), el beneficio podría escalar proporcionalmente.Estimación conservadora: Incremento mínimo de 3 meses → mPFS de 5.6 meses.Dados los datos preclínicos (73.7% de reducción tumoral), un incremento de 3.5-4 meses es razonable → mPFS de 6.1-6.6 meses.Estimación optimista: La regresión >90% en primera línea y el control prolongado en mantenimiento (día 55 vs. recaída rápida) sugieren un beneficio de 4-5 meses → mPFS de 6.6-7.6 meses.La sinergia STING-IFN/CD8 y las remisiones completas respaldan este rango superior.Ajuste por realidad clínica: El SCLC es agresivo, y la traslación preclínico-clínica suele reducir el efecto (heterogeneidad tumoral, resistencia adaptativa). Sin embargo, la significancia clínica anunciada asegura al menos 5.6 meses.Comparando con otros incrementos en SCLC (0.9-1.2 meses en primera línea), el mecanismo único de lurbinectedin podría duplicar o triplicar ese beneficio en mantenimiento.Rango probable: Considerando la evidencia, se estima una mPFS de 6.1-7.1 meses, con un valor central de 6.6 meses. Esto implica un incremento de ~4 meses sobre atezolizumab monoterapia, alineado con la magnitud preclínica y el umbral de significancia clínica. Conclusión La mPFS del combo atezolizumab + lurbinectedin en IMforte probablemente esté entre 6.1 y 7.1 meses, con un estimado central de 6.6 meses, superando en ~4 meses a atezolizumab solo (2.6 meses). Esta estimación se basa en la potente sinergia observada preclínicamente (regresión >70-90%, retraso prolongado del crecimiento tumoral) y el criterio de significancia clínica (mínimo +3 meses). ..............Qué opináis?

Murdoch 22/04/25 22:41

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Gran noticia, muchas gracias!!!Este es el calendario si todo va bien: Evaluación acelerada: Definición: Es un procedimiento que reduce el tiempo de evaluación de 210 días (procedimiento estándar) a 150 días.Criterios de Elegibilidad (según la Guía de la EMA sobre evaluación acelerada): Medicamentos que abordan una necesidad médica no cubierta.Medicamentos para enfermedades graves o potencialmente mortales.Innovaciones terapéuticas significativas o beneficios clínicos demostrados frente a tratamientos existentes.Solicitud: Los solicitantes deben presentar una solicitud justificada a la EMA, explicando cómo el medicamento cumple con los criterios. La EMA decide si acepta el procedimiento acelerado antes de iniciar la evaluación.Proceso de evaluación: La evaluación la realiza el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP).Plazo máximo de 150 días para emitir un dictamen (puede pausarse si se requiere información adicional).Una vez emitido el dictamen favorable, la Comisión Europea emite la autorización en un plazo aproximado de 67 días.

Murdoch 22/04/25 20:06

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Las cuentas las publican el jueves por la tarde o el viernes por la mañana. Me gustaría ver venta de materia prima, poner producto en USA por parte de Jazz, como dijeron en la última call con Needham para gestionar sea a corto plazo el tema de los aranceles.

Murdoch 21/04/25 16:27

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Primera patente de PHM publicada en 2025, también relativa a ectes. Ésta se refiere a un nuevo proceso para fabricarlas, incluyendo trabectedina, lurbi, ecu y PM54 entre las moléculas prioritarias: Análisis con IA: “La fabricación de ecteinascidinas es costosa y difícil porque tienen una estructura muy compleja. El proceso descrito en la patente trata de reducir esas dificultades de varias formas: primero, simplifica los pasos necesarios para fabricarlas, usando menos etapas y permitiendo hacer varias cosas a la vez. Segundo, es flexible, ya que se puede ajustar a diferentes equipos y condiciones, lo que puede facilitar producirlas en grandes cantidades. Tercero, al usar caldos de fermentación, se puede aprovechar un proceso biológico para obtener las moléculas iniciales, lo que reduce costos y es más sostenible. En resumen, este método optimiza la síntesis mediante pasos simplificados, condiciones versátiles y el uso potencial de biosíntesis, lo que reduce costos, mejora rendimientos y facilita la producción a gran escala de ecteinascidinas para su uso en terapias antitumorales.”

Murdoch 16/04/25 19:38

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Yo creo que se sigue viendo la focalización de PHM con las ecteinascidinas. También hay varios abstract de la ecu, uno de ellos para sarcomas exactamente igual que el del PM54, mismo equipo internacional de estudio, targets, todo. El resultado de la ecu es algo peor que el de PM54, pero también por encima del doxo y la lurbi. Como dices, es interesante el estudio del PM54 de amplio espectro, para otros tipos de tumores, que vienen a ser los mismos para los que hicieron los estudios de los fármacos ADC con ecu y PM54. En los siete últimos años todo en PHM está orientado al desarrollo de las ectes, con excepción del PM534 y ese otro ADC con pederina. Nuevas ectes, combos de lurbi, ADCs, nuevas formulaciones y dosificaciones. Han debido ver posibilidades para no tratar de desarrollar otras muestras marinas y emplear todos los recursos en ello.Un saludo Luu!

Murdoch 16/04/25 12:16

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Os copio análisis hecho con IA de los resultados de dos abtracts sobre PM54 que se van a presentar en el congreso de Chicago sobre cáncer:6858 / 2 - El inhibidor transcripcional de próxima generación PM54 demuestra una fuerte actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto derivados de pacientes con sarcoma de tejidos blandosAnálisis del estudioObjetivoEl sarcoma de tejidos blandos (STS) es un grupo heterogéneo de tumores malignos raros (1% de los cánceres), que incluye subtipos como leiomiosarcoma (LMS, músculo liso), liposarcoma desdiferenciado (DDLPS, tejido adiposo), sarcoma con reordenamiento CIC (CRS, gen CIC alterado) y sarcoma sinovial (SySa, articulaciones/tejidos blandos). La quimioterapia con doxorrubicina (DOX), estándar para STS avanzado/metastásico, tiene tasas de respuesta bajas (<20%) y control limitado. Este estudio evalúa PM54 (PharmaMar), un nuevo inhibidor transcripcional de la familia de las ecteinascidinas, en modelos PDX de STS.Métodos- Modelos: 6 PDX de STS (STS22_2, STS111, STS204, STS112, STS134, STS336), representando LMS, DDLPS, CRS y SySa.- Animales: Ratones hembra NMRI nu/nu (n=258), con tumores en ambos flancos.- Tratamientos (inyección IV semanal, 16 días):1.Vehículo (VEH): 5% dextrosa, 5 mL/kg.2. DOXorrubina: 5 mg/kg.3. Trabectedina (TRA): 0,15 mg/kg.4. Lurbinectedina (LUR): 0,18 mg/kg.5. PM54: 1,2 mg/kg.- Parámetros: Volumen tumoral (TV) relativo al valor inicial, actividad mitótica (proliferación) y apoptótica (muerte celular).- Análisis: Histopatología, transferencia Western, pruebas Mann-Whitney (comparación entre grupos) y Wilcoxon (vs. valor basal), con p<0,05 como significativo.Resultados (basados en la tabla y el abstract)Volumen tumoral (TV) relativo al valor inicial (día 16):- Vehículo (VEH): Crecimiento tumoral en todos los modelos (TV 155%-387%).- Doxorrubicina (DOX): Reducción o estabilización vs. VEH (TV 148%-243%), pero sin reducción por debajo del valor basal.- Trabectedina (TRA): Similar a DOX (TV 135%-254%).- Lurbinectedina (LUR): Estabilización (TV 126%-232%), sin reducción por debajo del valor basal.- PM54: Efecto más pronunciado: - Estabilización en 5 de 6 modelos (TV 100%-145%). - Reducción significativa en STS134 (CRS) al 76% del valor basal (regresión tumoral).Actividad mitótica (proliferación celular):Todos los tratamientos redujeron la actividad mitótica vs. VEH (↓), con significancia estadística (↓*) para DOX, TRA, LUR y PM54 en todos los modelos.PM54 mostró el mayor efecto antiproliferativo.Actividad apoptótica (muerte celular):Todos los tratamientos aumentaron la apoptosis vs. VEH (↑), con significancia estadística (↑*) para DOX, TRA, LUR y PM54 en todos los modelos.PM54 tuvo el mayor efecto proapoptótico.Conclusiones del estudioEficacia estadística: PM54 fue estadísticamente significativo (p<0,05) en todos los modelos, mostrando mayor actividad antitumoral que VEH, DOX, TRA y LUR. Destaca en STS134 (CRS) con regresión tumoral (TV al 76%).Mecanismo: PM54 inhibe la proliferación (↓ actividad mitótica) e induce apoptosis (↑ actividad apoptótica), según histopatología y Western blot.Próximos pasos: Investigar mecanismos de reparación del ADN y avanzar al desarrollo clínico de PM54 en STS.Interpretación clínica (perspectiva de un oncólogo)1. Importancia del estudio:Los STS avanzados/metastásicos tienen opciones limitadas. DOX tiene tasas de respuesta bajas (10-20%) y toxicidad significativa (cardiotoxicidad, mielosupresión).PM54, al superar a DOX, TRA y LUR en modelos PDX, es un candidato prometedor, especialmente en subtipos como CRS (STS134), donde mostró regresión.2. Ventajas de PM54:Eficacia estadística y clínica potencial: Reducción del TV al 76% en STS134 (regresión) y estabilización en otros modelos (TV 100%-145%) indican un efecto robusto. En oncología, la regresión tumoral en un subgrupo y estabilización en otros sugieren significancia clínica, ya que incluso el control de la enfermedad es valioso en STS.Comparación con LUR: Aunque LUR también fue estadísticamente significativa (↓* actividad mitótica, ↑* actividad apoptótica), su efecto en el TV fue menor (126%-232%, sin regresión). PM54, con regresión en STS134, tiene mayor potencial de significancia clínica.Mecanismo dual: Inhibición de proliferación y aumento de apoptosis, un perfil ideal para un agente antitumoral.Tolerabilidad implícita: No se reportaron toxicidades en ratones a 1,2 mg/kg.3. Limitaciones:Modelo preclínico: Los PDX no reflejan completamente la respuesta humana ni el sistema inmune.Sin datos de toxicidad: Esencial para su desarrollo clínico.Heterogeneidad de STS: La respuesta más marcada fue en STS134 (CRS); se necesita confirmar su eficacia en otros subtipos.4. Significancia clínica potencial:PM54 podría ser clínicamente significativo si en ensayos clínicos logra una tasa de respuesta global (TRG) >20%, una supervivencia libre de progresión (SLP) prolongada o mejora la calidad de vida vs. DOX. La regresión en STS134 sugiere que podría cumplir criterios RECIST (respuesta parcial: reducción ≥30% en diámetro tumoral) en algunos pacientes.Su ventaja sobre LUR y DOX en modelos PDX refuerza su potencial, pero dependerá de la tolerabilidad y eficacia en humanos.5. Perspectivas futuras:Ensayos clínicos: Fase I para evaluar seguridad, farmacocinética y dosis máxima tolerada.Biomarcadores: Identificar predictores de respuesta (p. ej., alteraciones en reparación del ADN) para personalizar el tratamiento.Combinaciones: Explorar con inmunoterapia o terapias dirigidas para potenciar su efecto.En resumen, PM54 muestra un perfil prometedor para STS, con efectos estadísticamente significativos y un potencial de significancia clínica debido a su capacidad de inducir regresión tumoral (STS134) y estabilizar el crecimiento en otros subtipos, superando a DOX y LUR. Su desarrollo clínico será clave para confirmar estos hallazgos y abordar las necesidades en STS..................................................................................Y este es otro análisis de otro abstract de ese congreso, también de PM54 pero para otros tipos de cáncer:1773 / 25 - PM54, un nuevo inhibidor de la transcripción con prometedora actividad antitumoral de amplio espectroAnálisis del abstractObjetivoEl estudio caracteriza la actividad antitumoral de PM54, un nuevo inhibidor transcripcional sintético de la familia de las ecteinascidinas (derivado de lurbinectedina), en cánceres de mama, gástrico, melanoma, ovario, pulmón de células pequeñas (CPCP) y próstata. Se evalúan su actividad in vitro, mecanismo de acción (perfiles transcriptómicos) y eficacia in vivo.MétodosIn vitro:Actividad antineoplásica: Ensayos MTT en 37 líneas celulares de mama, gástrico, melanoma, ovario, CPCP y próstata.Ciclo celular y apoptosis: FACS tras 24 h con PM54 (50 nM).Unión al ADN: Cambio de movilidad electroforética, huella de DNasa I, ensayos FRET y análisis de rayos X.Síntesis de ARNm: Incorporación de 3H-uridina.Perfiles transcriptómicos: RNA-seq tras 6 h con PM54 (50 nM).In vivo:Modelos de xenoinjerto de mama, gástrico, melanoma, ovario, CPCP y próstata.PM54 administrado IV semanalmente a dosis máxima tolerada (MTD).Estadística: Significancia con valores p entre 0,0002 y <0,0001.ResultadosIn vitro:Actividad antineoplásica: PM54 mostró potente actividad con GI50 (concentración que inhibe el 50% del crecimiento) en el rango nanomolar bajo, indicando alta sensibilidad en todos los tipos de cáncer evaluados.Unión al ADN: Fuerte afinidad covalente a tripletes de ADN con guanina en posición 2 y guanina/citosina en posición 3.Mecanismo:Inhibe la síntesis de ARNm al estancar y degradar (vía proteasomal) la ARN polimerasa II.Provoca roturas de ADN de doble cadena, detención del ciclo celular en fase S y apoptosis.RNA-seq: Regulación negativa de genes de ciclo celular, vías de señalización (WNT, MAPK, NOTCH, ERBB) y reparación del ADN (recombinación homóloga).In vivo:Reducción tumoral y mejora de supervivencia global (SG) estadísticamente significativas (p=0,0002 a <0,0001) en todos los modelos.La mediana de SG en los grupos tratados con PM54 fue notablemente mayor que en los controles.Conclusiones del estudioEficacia estadística: PM54 mostró efectos antitumorales significativos in vitro (GI50 nanomolar bajo) e in vivo (reducción tumoral y mejora de SG, p<0,0001).Mecanismo: Altera la transcripción (inhibición de ARN polimerasa II), induce daño en el ADN y apoptosis, y regula negativamente vías clave de proliferación y reparación.Potencial terapéutico: PM54 tiene actividad de amplio espectro en múltiples cánceres, con promesa para desarrollo clínico.Interpretación clínica (perspectiva de un oncólogo)1. Importancia del estudio:PM54 demuestra actividad en cánceres con necesidades terapéuticas altas: mama, gástrico, melanoma, ovario, CPCP y próstata. Por ejemplo, el CPCP tiene una SG mediana de ~12 meses con tratamientos actuales y el melanoma avanzado a menudo resiste a terapias dirigidas.Su amplio espectro sugiere un mecanismo universalmente aplicable, útil en tumores con alta dependencia de la transcripción.2. Ventajas de PM54:- Eficacia estadística y clínica potencial: - In vitro: GI50 nanomolar bajo indica alta potencia, comparable o superior a agentes como lurbinectedina (GI50 ~0,5-5 nM en CPCP). - In vivo: Reducción tumoral y mejora de SG (p<0,0001) en todos los modelos sugieren significancia clínica. En oncología, una mejora notable en SG en modelos preclínicos puede traducirse en una SG o SLP prolongada en humanos, lo que sería clínicamente relevante.- Mecanismo innovador: Al dirigirse a la ARN polimerasa II y vías clave (WNT, MAPK, NOTCH, ERBB), PM54 ataca múltiples aspectos de la biología tumoral, incluyendo proliferación y reparación del ADN.- Tolerabilidad implícita: Administrado a MTD sin reportes de toxicidad severa en modelos preclínicos.3. Limitaciones:- Modelo preclínico: Los xenoinjertos no reflejan el microambiente tumoral humano ni la respuesta inmune.- Falta de datos de toxicidad: No se mencionan efectos adversos, un factor crítico para su uso clínico.- Heterogeneidad tumoral: La respuesta puede variar entre subtipos de cada cáncer (p. ej., melanoma BRAF mutado vs. no mutado).4. Significancia clínica potencial:PM54 tiene un fuerte potencial de significancia clínica debido a su capacidad de reducir tumores y mejorar la SG en modelos preclínicos (p<0,0001). Si en ensayos clínicos logra tasas de respuesta (TRG) >20-30% o una SLP/SG significativamente mayor que los estándares (p. ej., etopósido en CPCP o taxanos en mama), sería clínicamente relevante.Su acción sobre vías múltiples (WNT, MAPK, etc.) podría beneficiar a pacientes con tumores resistentes a terapias dirigidas.5. Perspectivas futuras:Ensayos clínicos: Iniciar estudios de fase I para evaluar seguridad, farmacocinética y dosis.Biomarcadores: Identificar predictores de respuesta (p. ej., dependencia de vías como NOTCH o MAPK) para personalizar el tratamiento.Combinaciones: Probar con inmunoterapias (p. ej., anti-PD-1) o inhibidores de señalización para potenciar su efecto.En resumen, PM54 muestra una actividad antitumoral de amplio espectro, con efectos estadísticamente significativos y un alto potencial de significancia clínica en cánceres de mama, gástrico, melanoma, ovario, CPCP y próstata. Su desarrollo clínico será crucial para confirmar su impacto en pacientes.

Murdoch 14/04/25 00:03

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Ver a la lurbi incluida con nombre propio en ese cuadrante de terapias como complemento para mejorar los efects de tecnologías actuales y emergentes como IOs y ADCs, es cuando menos prometedor. Pero también en PHM cuando algo ha podido salir mal, históricamente ha salido más veces mal que bien. Ahora parece haber más y mejores argumentos, esperemos que cambie definitivamente la historia.Un saludo Luu,