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Mancolepanto 04/01/25 00:55

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

https://www.youtube.com/watch?v=iF3WGEYw_EEEn el webinar de 12 diciembre de 2023 la propia Laminar nos trasladó que el reclutamiento constaba en ese momento de 101 pacientes.Entiendo que los 90 pacientes se conseguirían antes: ¿noviembre 2023? ¿octubre 2023? ¿septiembre 2023? Sobre esas fechas debe andar porque los 45 reclutados los conseguimos en enero 2023 y los 66 en junio 2023.En ese mismo webinar, Laminar indica (min 23:15) que los 90 OS eventos se darían en Q12025. Pongamos que se retrase un poco...y nos vamos a Q3 o Q4 de 2025...me sigue pareciendo descabellada la fecha de finales de 2026 para los 90 eventos de OS (correo de 19 diciembre).Sabemos que la supervivencia a 2 años es del 25% aprox con el SoC de radio+ Temozolomida. 101 pacientes a fecha de 12 diciembre 2023. Brazo placebo: de un total de 50 pacientes un 75% deberían haber fallecido a los dos años de comenzar el tratamiento. Fecha de comienzo en ¿Q3 de 2023? así que 37.5 pacientes deben fallecer en Q3 de 2025.Brazo verum no-metilado: un mínimo* de un 60% del brazo consta de no-metilados MGMT; es decir, unos 30 pacientes son no-metilados (50*0.6). De esos 30 a los que LAM561 no les hace efecto, solo un 25% sobrevive a los dos años puesto que el tratamiento sigue constando de radio+ Temozolomida..así que ahí tenemos a otros 22.5 pacientes que debe fallecer en Q3 de 2025. En Q3 de 2025 ya deberíamos tener unos 60 pacientes fallecidos**En realidad la mediana de OS en pacientes no-metilados que toman Temozolomida es de 12 meses... así que una gran proporción de todos estos pacientes deberían haber fallecido en Q3 de 2024. Brazo verum metilado: un 40% de pacientes tienen el promotor MGMT metilado según el histórico conocido de la enfermedad. En esos 101 pacientes de los que hablamos, contabilizan unos 20. Aquí debemos tener en cuenta que los datos desagregados en STUPP para pacientes que toman Temozolomida con el promotor MGMT metilado nos da una OS de 21 meses...y 10 meses de PFS. Si tenemos más de 5 pacientes (un 25% sobrevive a los 2 años) en enero de 2025 podemos empezar a sospechar que LAM561 es eficaz en el subgrupo de metilados. También podemos sospechar, que si las poblaciones STUPP y CLINGIO son iguales (que yo lo dudo muchiiiiisimo), un gran porcentaje de estos pacientes debe haber progresado ya porque el periodo de tiempo que va desde enero2024 + 10 meses de PFS se cumplirían a finales de octubre/inicios de noviembre aprox.** según el histórico. En muestras pequeñas como CLINGIO estos valores pueden verse afectados.

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Mancolepanto 02/01/25 21:22

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Copio directamente de la descripción del estudio en ClinicalTrials:After 45 events for PFS are observed, a formal interim analysis will be performed and the data reviewed by an Independent Data Monitoring Committee (IDMC) or may be activated by the IDMC 12 months after the inclusion of the last patient if follow up is sufficient to identify an overall PFS or OS significant deviation from the literature. After reviewing the interim results, the iDMC will make recommendations regarding: the sample size and the continuation of the trial overall.Further, the sample size and events will be re-estimated to ensure that the statistical power is maintained given the estimated treatment effect at interim analysis. The events/sample size increase will be based on the considerations of the success probability.For that purpose, based on the conditional power, the interim results will be classified into the following zones: favourable, unfavourable or promising.If the interim results fall in the promising zone, then it is planned to increase the total number of events both for PFS and OS by up to 50%, with up to 99 events for PFS and up to 135 events for OS. The total sample size will also be increased to up to 210 patients to ensure the desired number of events within a realistic time. If the interim results are favourable or unfavourable, the study size will remain as initially planned with 66 events for PFS and 90 for OS, collected from 140 patients.The IDMC committee experts met in February 2024 after 45 PFS events occurred in the trial. Unblinded medical and clinical statistical data from 103 patients were evaluated to assess the efficacy - progression free survival (tumour growth or clinical deterioration) - of LAM561. The IDMC confirmed that, at the current level of evidence, after evaluating the Conditional Power of the unblinded results, no futility has been identified and recommends continuation of the study without modification.https://clinicaltrials.gov/study/NCT04250922?lead=Laminar%20Pharmaceuticals&rank=2A mí me parece muy fuerte que en 66 eventos hayamos caído en no significación estadística cuando Pablo escribió un correo diciendo que "los resultados podrían ser buenos, muy buenos o excelentes, en base a los comentarios preliminares del Comité".Además tras 45 eventos en la lectura del comité había 3 opciones de decisión (en realidad cuatro):- Aumentar 50% muestra si caíamos en zona prometedora.- Detener el ensayo.- Continuar sin modificaciones si la lectura interina era favorable.- Continuar sin modificaciones si la lectura interina era desfavorable.Todos entendimos que manteníamos el ensayo sin modificaciones porque no había futilidad y la lectura interina era favorable.¿Alguien puede dar una respuesta a esto?

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Mancolepanto 02/01/25 19:24

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

El subgrupo metilado es un 40% aprox en STUPP (>500 participantes). Los no-metilados un 60% aprox.Si hubiéramos tenido cash de sobra, podríamos haber planteado un ensayo con varios brazos. Quizás la mayor actividad se vea en segunda línea. O en pacientes con tumor avanzado y con mucho deterioro. O incluso que LAM561 tenga una actividad muy buena como monoterapia (con o sin radio).Hemos confiado -o hemos tenido que confiar- en la excelente eficacia de LAM561 que finalmente no parece ser tal.

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Mancolepanto 02/01/25 16:17

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Si hubiéramos salido a bolsa nos hubiéramos comido un -99% el día de los resultados. Esa no era ninguna alternativa válida.Lo único de lo que dependíamos en esta inversión, al 90-95%, es que LAM561 fuera eficaz. De momento hay un grupo mayoritario (no-metilados) en el que no es eficaz y otro minoritario(metilados )en el que se aprecia una "tendencia favorable".

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Mancolepanto 02/01/25 15:59

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Se ha hecho un open readout. Eso significa que los datos dejan de estar enmascarados y a partir de ahora se va a saber con nombres y apellidos si un paciente tomaba placebo o LAM561.No dudo que la intención de Laminar sea continuar con el ensayo tal cual pero entiendo que los pacientes que sepan que le están dando placebo van a abandonar el estudio. Y similar los pacientes no-metilados que sepan que LAM561 no está siendo eficaz en su caso.En investigación clínica el enmascaramiento de la muestra es un tema capital.

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Mancolepanto 02/01/25 15:26

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Yo no lo sé pero entiendo que a partir de ahora nos quedamos con un estudio abierto (no ciego) con prácticamente un solo brazo: metilados del brazo verum.Eso son unos 25-30 pacientes.*Dudo mucho que ninguna agencia apruebe un medicamento con datos abiertos de 30 pacientes.Muy muy muy excepcionales tienen que ser para una decisión tan importante como es la de aprobar, aunque sea condicionalmente, la comercialización de un medicamento oncológico.Es que además la "tendencia favorable" compite con unos datos muy buenos de metilados en Temozolomida en el protocolo STUPP.* Brazo verum asumo unos 72 pacientes y subgrupo metilados de un 40%.

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Mancolepanto 02/01/25 15:17

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Creo que desde Laminar se asumió que para tener un ensayo pivotal (aprobación )con pocos pacientes era necesario tener un medicamento experimental excelente...y ellos creyeron que el LAM561 lo era. Había indicios de que podía ser así: fases 2 en las dos moléculas licenciadas (Ability y Neurofix), resultados excelentes en PFS y OS del fase 2 para pulmón de Ability, excelente respuesta del LAM561 en modelos animales, regresión del 90% en un paciente GBM prácticamente desahuciado, etc.Peeeero el gran problema es que el LAM561 no parece que tenga tanta eficacia como se podía inferir/presuponer. No sabemos si el alquilante (Temozolomida) tiene algún tipo de mecanismo antagonista con el LAM561, si hubo una respuesta excepcional en los poquitos pacientes evaluados en fases 1 y fase 2-seguridad, etc. Quizás en combinación no funciona bien pero sí en segunda línea...no sabemos y con tan pocos pacientes va a ser difícil tener un mosaico completo.Al abrirse el estudio ahora y perder el ciego, la mayoría/todos los no-metilados van a poder abandonar el estudio y vamos a perder muchos datos... además de perder a todos los placebos(¿quién va a seguir en un estudio sabiendo que estás tomando un placebo?).

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Mancolepanto 02/01/25 11:23

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De hecho, no podrán hacer ni mediana en OS ahora porque el grupo metilados no lleva 2 años y son muy pocos pacientes. Queda esperar y ver qué actividad tiene el LAM561.

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Mancolepanto 02/01/25 11:21

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Dudo mucho que nos den aprobación condicional con los datos que se manejan actualmente.Los datos de metilados deberían ser impresionantes porque en STUPP los metilados ya lo hicieron bastante bien (OS de 21.6 meses, supervivencia del 45% a los 2 años). Y además nuestro protocolo no es de 500 pacientes, es un protocolo muy agresivo con poquísimos pacientes porque se pensaba que los datos globales en todos los subgrupos iban a ser impresionantes. Ahora hay que pelear por los metilados pero estadísticamente va a ser difícil porque hay muy pocos pacientes.

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Mancolepanto 02/01/25 11:07

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Sí, yo también entiendo eso...pero si el subgrupo de metilados son 40% aprox (como en STUPP) del brazo verum (lectura de 66 pacientes) son un total de 13 pacientes... que es una cifra muy muy pequeña.Estos 13 pacientes con radio+ Temozolomida + placebo (brazo control CLINGIO) tienen una supervivencia del 45% a los 2 años y una OS de 21 meses.A los 2 años del reclutamiento de 66 pacientes (¿Alguien sabe la fecha exacta?) debería a empezar a haber un gap entre control y verum para que estadísticamente sea significativo.

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