Sigue: OJO que es estudio APLICOV y OJITO a los firmantes, entre otros:
Luis Enjuanes , José M Fernández-Sousa ,Nevan J Krogan , José M Jimeno ,Adolfo García-Sastre, Pedro Landete ,Pablo Guisado-Vasco , Jesús Fortún , Roberto Vates , José Barberán , Bonaventura Clotet ,Sonia Zúñiga , Isabel Sola , Belen Sopesen ,Kris M. White , Romel Rosales , Soner Yildiz , Ann-Kathrin Reuschl ,Lucy G. Thorne , Clare Jolly , Greg J Towers , Lorena Zuliani-Alvarez , Mehdi Bouhaddou ,
Discusión
A pesar de los esfuerzos mundiales para identificar nuevos tratamientos, a partir de esta publicación, aún no se dispone de una terapia antiviral altamente efectiva contra el SARS-CoV-2. Se han intentado varias estrategias con un efecto limitado (
25 ). Un gran esfuerzo de colaboración mapeó sistemáticamente el interactoma entre las proteínas del SARS-CoV-2 y las proteínas humanas, identificando varias docenas de interacciones potencialmente farmacológicas (
11 ). En particular, los autores destacaron los potentes efectos antivirales después de la inhibición de eEF1A, que se había descrito previamente como el objetivo de la plitidepsina (
12 ).
En el conjunto de estudios preclínicos de este y otros informes anteriores, la plitidepsina mostró una fuerte actividad antiviral y un índice terapéutico positivo en modelos in vitro de infección por SARS-CoV-2, con mejor desempeño que otros medicamentos, incluido el remdesivir (
8 ,
26 Preprint ). En nuestro estudio, independientemente de la especie de coronavirus (HCoV 227E, SARS-CoV y SARS-CoV-2), las células huésped o el método de cuantificación utilizado, se obtuvieron resultados altamente consistentes con el IC 50de plitidepsina siempre estando en el rango nanomolar. En particular, la plitidepsina indujo un efecto antiviral in vitro similar contra las variantes α, β, δ, μ y ο del SARS-CoV-2, que se sabe que tienen varias mutaciones que afectan la proteína de pico viral que facilita la entrada viral a través de su interacción con el receptor ACE2 humano (
27 Preprint ).
Mediante el uso de un factor huésped mutante resistente a los medicamentos, White et al demostraron que la potente actividad in vitro de la plitidepsina contra el SARS-CoV-2 estaba mediada por la inhibición de eEF1A (
8 ). Además, también mostraron una fuerte actividad antiviral in vivo, caracterizada por una reducción significativa de la carga viral en los pulmones, así como una clara reducción de la inflamación alveolar y peribronquial. Además, sus datos también respaldaron un programa de 3 días, como el que se usó en este estudio clínico (
8 ).
Un ensayo de fase I exploró la dosificación diaria de plitidepsina en pacientes con cáncer durante 5 días consecutivos (
13 ). Se produjeron toxicidades limitantes de la dosis en cuatro de los ocho pacientes que recibieron dosis reales acumuladas totales superiores a 13 mg (2,6 mg/día). La dosis recomendada para posteriores estudios de fase 2 se definió en 1,2 mg/m 2 /día (6 mg/m 2dosis total). La mediana de la dosis real que recibieron estos siete pacientes fue de 2,2 mg/día (rango de 1,9 a 2,7 mg/día), y la mediana de la dosis acumulada para su primer ciclo fue de 11 mg (rango de 9,6 a 13,7 mg) durante un período de 5 días. En el estudio actual, la plitidepsina se administró diariamente durante 3 días consecutivos y la dosis diaria máxima se fijó en 2,5 mg (7,5 mg en total). Por lo tanto, este estudio exploró una dosis que era el 68% de la dosis media recomendada para pacientes con cáncer.
El tratamiento con plitidepsina fue bien tolerado, y la mayoría de los eventos adversos fueron leves y de naturaleza transitoria. No hubo hemotoxicidad relevante y la proporción de anomalías de laboratorio fue consistente con las esperadas en pacientes con COVID-19 (
28 ). Un análisis de laboratorio central realizado en ECG seriados de este estudio indicó que la administración de 1,5, 2,0 y 2,5 mg de plitidepsina como una infusión IV de 90 minutos una vez al día durante 3 días consecutivos no indujo disfunción cardíaca, sin alteraciones observadas en repolarización del ventrículo izquierdo, conducción auriculoventricular o despolarización.
La tasa de mortalidad por COVID-19 en nuestro estudio fue del 6,7%. Un metaanálisis publicado recientemente sobre 33 estudios sobre la COVID-19 (que totalizaron 13 398 pacientes, excluyendo los estudios de cuidados intensivos solamente), estimó que en pacientes hospitalizados la tasa de mortalidad fue del 11,5 % (IC 95 %: 7,7–16,9 %) (
29 ) . Los datos publicados de grandes estudios retrospectivos sobre pacientes ingresados en hospitales españoles informan tasas de mortalidad entre el 20% y el 28% (
30 ,
31 ,
32 ,
33 ,
34). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que estos análisis se realizaron con datos extraídos de la primera ola epidémica y APLICOV-PC se ejecutó durante la segunda ola, lo que podría explicar las diferencias en la disponibilidad de recursos de salud, la curva de aprendizaje y la gravedad inicial. de pacientes hospitalizados.
Los datos preliminares de eficacia recopilados de este ensayo clínico coincidieron con la actividad antiviral preclínica de la plitidepsina descrita anteriormente. Los pacientes tratados con plitidepsina mostraron reducciones en la carga viral respecto a su valor basal, y mejoría analítica de biomarcadores asociados a procesos inflamatorios (
Figs S5 y
S6 ). Hubo informes de eliminación rápida de infiltrados de neumonía en algunos participantes con imágenes de tórax disponibles realizadas por razones médicas (es decir, no según el protocolo) (
Fig. S9A y B ). Sin embargo, estos resultados solo deben considerarse sugerentes dadas las limitaciones de este ensayo. Los estudios sobre la historia natural de COVID-19 han demostrado que la carga viral alcanza su punto máximo al inicio de los síntomas, seguido de una disminución posterior (
35 ,
36 ,
37 ). Por lo tanto, en ausencia de un grupo de control, no podemos concluir que la plitidepsina afectó causalmente la carga viral en este estudio. Además, las tasas de alta hospitalaria, los cambios en los biomarcadores inflamatorios y los estudios radiológicos no fueron puntos finales predefinidos en este ensayo. Por lo tanto, este estudio no fue diseñado para evaluar si la plitidepsina puede mejorar estos parámetros y los estudios clínicos controlados en curso y futuros abordarán estas hipótesis. El ensayo no generó suficiente información para seleccionar la mejor dosis para un mayor desarrollo clínico, y actualmente se están realizando más investigaciones para abordar este problema.
El mecanismo antiviral de la plitidepsina puede representar ventajas significativas en el tratamiento de la COVID-19. Específicamente, la probabilidad de desarrollar cepas de SARS-CoV-2 resistentes al tratamiento parece ser remota dado que la plitidepsina no se dirige directamente a un componente viral. Por lo tanto, las variantes del SARS-CoV-2 que llevan mutaciones a los componentes virales pueden ser igualmente sensibles al tratamiento con plitidepsina.
Todos los pacientes de este estudio recibieron dexametasona junto con plitidepsina (es decir, durante al menos 3 días), lo que impide nuestra capacidad para comprender completamente la eficacia de plitidepsina en pacientes con COVID-19. La dexametasona actualmente se recomienda para pacientes hospitalizados con COVID-19 que tienen SpO 2 < 94 %, incluidos pacientes con oxígeno suplementario o pacientes con enfermedades graves (
38 ). Por otro lado, el tratamiento con glucocorticoides suprafisiológicos conduce a la apoptosis de los linfocitos mediada por el receptor de glucocorticoides (
39 ). Cabe destacar que existe evidencia de que el uso de corticoides se asocia con un aclaramiento viral retardado en pacientes con COVID-19 (
40). Además, se ha informado que el tratamiento con glucocorticoides en pacientes con COVID-19 induce una caída temprana en los recuentos absolutos de linfocitos, con linfopenia prolongada, junto con un aumento constante significativo en el recuento absoluto de neutrófilos, lo que en conjunto genera aumentos significativos en el recuento de linfocitos-neutrófilos. proporción durante al menos 2 semanas (
41 ). La elevación absoluta del recuento de neutrófilos observada en respuesta a la administración de corticosteroides es similar a las tendencias asociadas con una mayor mortalidad en varios estudios de coronavirus para incluir la pandemia actual de SARS-CoV-2 (
41). En particular, en el presente estudio, a pesar de que una gran proporción de pacientes recibieron dexametasona durante más de 3 días, los pacientes exhibieron un aumento medio en el número absoluto de linfocitos, junto con una caída en la NLR y en los resultados de la RT-PCR viral. Nuevamente, la falta de un grupo de control impide la evidencia concluyente, pero este podría ser un hallazgo muy interesante dado que, además de la terapia con glucocorticoides, la infección por SARS-CoV-2 también puede inducir un agotamiento funcional temprano de los linfocitos citotóxicos que pueden ser responsables de retrasar las respuestas inmunitarias (
42 ). Se necesitan estudios futuros para evaluar el perfil completo de riesgo/beneficio del uso concomitante de glucocorticoides y plitidepsina y, finalmente, definir el candidato apropiado para esta terapia.
La elevación de los marcadores de inflamación como la PCR se asocia con un mayor riesgo de gravedad y mortalidad de la enfermedad (
43 ,
44 ). En este sentido, cabe señalar que en pacientes con COVID-19 moderado al inicio del estudio, las variaciones intrapaciente de los marcadores de inflamación tendieron favorablemente con dosis más altas de plitidepsina, lo que puede sugerir un efecto farmacológico. Estos cambios observados en los biomarcadores inflamatorios pueden explicar en parte la rápida eliminación de los infiltrados pulmonares observados en las imágenes de tórax (
Fig. S9A–C ), y está en línea con las observaciones preclínicas informadas por White et al. de que el tratamiento con plitidepsina previene la inflamación pulmonar grave (
8 ). (
Figura S10A–C ).
La investigación traslacional sobre la leucemia linfocítica crónica ha identificado que la plitidepsina puede inducir citotoxicidad en los monocitos en concentraciones nanomolares que tienen poco efecto en los linfocitos normales (
45 ). Los monocitos y los macrófagos pueden infectarse con el SARS-CoV-2, lo que da como resultado un deterioro de las respuestas inmunitarias adaptativas contra el virus, la propagación del virus y la inflamación del tejido local, mediada por la producción de grandes cantidades de citocinas y quimiocinas proinflamatorias.
46 ). Nuestra hipótesis es que la plitidepsina, además de actuar como un agente antiviral, también puede modular la respuesta inmune por sus efectos sobre los monocitos/macrófagos.
Se planteó la hipótesis de que la plitidepsina proporcionaba beneficios potenciales contra las infecciones por coronavirus y, por lo tanto, contra el SARS-COV-2. Esta hipótesis se probó con éxito por primera vez a través de varios estudios in vitro, que dieron lugar a pruebas in vivo que nuevamente demostraron la alta potencia de la plitidepsina para inhibir el SARS-CoV-2. En particular, el mecanismo de acción putativo por el cual la plitidepsina inhibe el SARS-CoV-2 (es decir, a través de una proteína objetivo del huésped) sugiere que el fármaco podría tener un impacto sustancial en las variantes del SARS-CoV-2, incluidas las variantes actuales de preocupación δ y o. El conjunto de investigaciones in vitro presentadas en este trabajo confirma este punto.
Ahora informamos un estudio clínico de prueba de concepto, que muestra la seguridad de administrar plitidepsina en las dosis y la duración descritas aquí, y sugiere un posible beneficio terapéutico en pacientes con COVID-19. Sin embargo, nuestro estudio tiene varias limitaciones, incluyendo el pequeño número de pacientes evaluados, la gran variabilidad observada y la falta de un grupo control. Estas características nos impiden comprender la eficacia de la plitidepsina en pacientes con COVID-19, limitan nuestra capacidad para observar la presencia de efectos significativos de dosis-respuesta y restringen nuestro uso de estos datos para la generación de hipótesis para estudios futuros. Un ensayo internacional controlado de Fase III que explora la eficacia y seguridad de la plitidepsina en pacientes hospitalizados con COVID-19 moderado que requieren suplementos de oxígeno (NEPTUNO;
NCT04784559 ) está actualmente en curso. En base al perfil de seguridad favorable observado en este estudio, se están evaluando dosis de 1,5 y 2,5 mg/día de plitidepsina en el ensayo de Fase III.
En resumen, hemos integrado estudios preclínicos y clínicos sobre el uso de plitidepsina para tratar el SARS-CoV-2 y otras infecciones por coronavirus y generado datos prometedores de pacientes que respaldan el lanzamiento de un estudio clínico de fase III para demostrar la eficacia del tratamiento con plitidepsina en pacientes moderados. Pacientes con COVID-19 que requieren oxigenoterapia.
