Participaciones del usuario Carlagarcia

Carlagarcia 28/01/25 20:47

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Hola Inversorprevisor,Ya no me acordaba de que había comentado esto. Sí, creo que siempre es importante valorar las interacciones entre fármacos al administrarlos conjuntamente, ya que estas pueden influir tanto positiva como negativamente en la eficacia.En cuanto a Laminar, ya se estudió en 2012 la interacción entre 2OHOA (LAM561) y temozolomida (TMZ) en modelos animales (puedes ver el estudio aquí: PNAS), y los resultados mostraron que actuaban de forma sinérgica. Sin embargo, al trasladar estos resultados a humanos, siempre existe la posibilidad de que surjan interacciones y mecanismos compensatorios distintos, como una mayor expresión del gen MGMT, que podría alterar la eficacia en pacientes con glioblastoma no metilado.Por otro lado, la falta de eficacia observada en el grupo no metilado podría estar relacionada con muchos más factores. Uno de los posibles mecanismos es la adaptación del glioblastoma frente a la temozolomida (TMZ). Estas adaptaciones podrían no solo generar resistencia a TMZ, sino también a LAM561 (2OHOA). La administración conjunta de TMZ y LAM561 podría generar una presión selectiva simultánea que favorezca la aparición de subpoblaciones resistentes a ambos fármacos, lo que podría reducir la eficacia de LAM561 a largo plazo. Si este fuera el caso, tal vez sería posible considerar la administración secuencial de estos fármacos, especialmente en el subgrupo no metilado, para reducir la velocidad o magnitud de la resistencia.

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Carlagarcia 27/01/25 07:05

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Hola Zheppo,No sé si he entendido bien tu pregunta, pero mi referencia iba al subgrupo de metilados, no al grupo total.Lo que Laminar confirma en su comunicado es lo siguiente:No se alcanzó la significación estadística (en las 66 PFS del grupo total, no en el subgrupo de metilados) al comparar la supervivencia libre de progresión (PFS) entre todos los pacientes del brazo placebo + SoC y el grupo LAM561 + SoC.Es importante remarcar que el estudio sigue en marcha, con varios pacientes activos en distintas fases de seguimiento. Por tanto, los resultados pueden variar a medida que cada paciente avanza. Hasta que no se analicen todas las PFS del subgrupo de metilados (y no las del total), no se podrá valorar la significación estadística de esos datos ni confirmar las diferencias observadas.En relación con la aprobación condicional, la cuestión relevante es por qué el grupo de no metilados no ha respondido de forma similar al de metilados y cómo esto ha influido en la significación estadística de las 66 progresiones. Sin embargo, considero que solo Laminar, al recopilar todos los datos, puede ofrecer una respuesta fundamentada. Además, si encuentran un fundamento científico sólido, podrían plantearse rediseñar un segundo ensayo que demuestre eficacia en toda la población

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Carlagarcia 26/01/25 06:09

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Hola Jordi4,Estaba previsto obtener la aprobación condicional con 66 progresiones y obtenerla en 2026, dado que es un Orphan Drug. Asumiendo que el ensayo del LAM561 hubiera seguido la distribución histórica, de las 66 progresiones cabría esperar unas 30 progresiones de pacientes metilados y unas 36 de pacientes no metilados. Ahora tenemos datos de unas 50 progresiones de pacientes metilados, unas 20 más (un 66% más) de las que estaban previstas como necesarias para pedir la comercialización condicional.¿Tanto ha bajado el poder estadístico de las progresiones de los pacientes metilados en este tiempo como para empezar a hablar de 2028? Cuando observo las curvas, no veo cruces incoherentes que sugieran que el beneficio se debe únicamente a unos pocos pacientes excepcionales, sino que parece que toda la población metilada se está beneficiando, con un Hazard Ratio claramente superior. Sí, es cierto que, de solicitarse la aprobación condicional, esta se haría para el subgrupo de pacientes metilados. Sin embargo, estos subgrupos ya están estratificados en la mayoría de los ensayos realizados con Temozolomida a partir de los resultados del ensayo de Stupp de 2005, y se han estado utilizando ampliamente en la literatura científica y médica.De hecho, es práctica común en los centros oncológicos de referencia realizar una biopsia para confirmar el diagnóstico histológico. Esto incluye:Biopsia para diagnóstico histológico:En la mayoría de los casos, se realiza una biopsia quirúrgica (en resección completa o parcial del tumor) o una biopsia estereotáctica (menos invasiva), considerada estándar para diagnosticar glioblastoma.La biopsia permite confirmar el diagnóstico mediante análisis histológicos, identificar subtipos tumorales y diferenciar el glioblastoma de otras patologías (como metástasis cerebrales, linfomas o lesiones benignas).Estado de metilación del promotor MGMT:En los centros oncológicos avanzados, también se realiza de manera rutinaria el análisis molecular del estado de metilación del promotor MGMT en el tejido obtenido por biopsia. Este biomarcador es clave para predecir la respuesta a la Temozolomida, el tratamiento estándar para el glioblastoma, ya que los pacientes con promotor metilado tienen una mayor probabilidad de beneficiarse de este fármaco.Estas prácticas están respaldadas por las principales guías clínicas internacionales (como las de la Sociedad Europea de Oncología Médica - ESMO, la Asociación Americana de Oncología Clínica - ASCO, y la NCCN), que recomiendan:Realizar un diagnóstico histológico mediante biopsia.Llevar a cabo pruebas moleculares como la determinación de la metilación MGMT, además de otros biomarcadores relevantes (como IDH, ATRX, etc.).Limitaciones en la práctica real: Aunque estas prácticas son estándar en centros de referencia, no siempre se realizan de manera uniforme fuera de estos contextos. Por ejemplo:En hospitales con recursos limitados o en sistemas sanitarios menos desarrollados, los análisis moleculares pueden no estar disponibles o ser solicitados solo en casos seleccionados.En pacientes con tumores en localizaciones de alto riesgo o con comorbilidades severas, se puede evitar la biopsia y basar el diagnóstico únicamente en neuroimagen (aunque esto es menos común).Además, considerando el perfil de riesgo/beneficio del Standard of Care actual en pacientes no metilados, es cuestionable desde un punto de vista médico y científico si estos pacientes deberían pasar por una quimioterapia, dado su limitado beneficio en este grupo. La evidencia existente muestra que los pacientes no metilados tienden a tener una respuesta significativamente menor a la Temozolomida, lo que refuerza la lógica de priorizar a los pacientes metilados para una posible aprobación condicional. Por tanto, no debería sorprender a nadie que un ensayo coadyuvante con la Temozolomida solicite y logre una primera aprobación condicional para el subgrupo de pacientes metilados. Esto sería aún más lógico si, tras los análisis de farmacocinética y farmacodinámica, se puede aportar una explicación racional de por qué en un grupo se ha observado un beneficio y en otro no.Una aprobación condicional se otorga con los términos y condiciones que requiere la EMA, como pudieran ser compromisos formales para realizar estudios adicionales postcomercialización, la recopilación de datos de supervivencia global (OS) en el resto de la población del ensayo, y el seguimiento continuo de la seguridad y eficacia del medicamento en condiciones reales. Aunque la EMA puede ser flexible con subgrupos específicos (como los pacientes metilados) cuando el beneficio está bien demostrado, también exigirá, para la aprobación definitiva, que se presenten evidencias sólidas que respalden el balance beneficio-riesgo para este subgrupo en particular. Por lo tanto, estas condiciones no solo permitirían la comercialización del medicamento en el subgrupo más beneficiado, sino que también acelerarían la generación de evidencias adicionales necesarias para respaldar una futura aprobación definitiva. Obviamente, es posible el escenario que tú planteas y que la aprobación se retrase hasta 2028 o incluso más allá. Sin embargo, tampoco veo sistemáticamente descartable el escenario que planteo yo, y creo que Laminar debería estar trabajando activamente en esta dirección, dado el beneficio claro que se observa en los pacientes metilados y el potencial para ofrecerles una solución terapéutica cuanto antes. La EMA es rigurosa, pero tampoco es inhumana cuando un medicamento muestra un perfil de riesgo/beneficio claro para un subgrupo específico de pacientes en una enfermedad devastadora como el glioblastoma

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Carlagarcia 25/01/25 06:36

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Zheppo, respecto a lo que preguntas sobre la próxima reunión con el IDMC, faltan detalles específicos sobre qué evaluarán exactamente en el análisis de farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) estratificados por subgrupos. En el email mencionan que esto proporcionará más información sobre biomarcadores y confirmará la relevancia de la estratificación, pero no se han dado detalles concretos.Dicho esto, encontrar un biomarcador sería altamente relevante, no solo para facilitar la aprobación del LAM561 en glioblastoma, sino también para una expansión rápida y fiable a otras áreas oncológicas. Contar con un biomarcador claro permitiría identificar con mayor precisión a los pacientes que más se beneficien del tratamiento, algo que podría acelerar tanto el desarrollo como la aceptación regulatoria en múltiples indicaciones.Por otro lado, aunque no se ha comentado oficialmente, creo que aún existe la posibilidad de aumentar el tamaño de la muestra del ensayo actual para dotar de mayor potencia estadística a los datos obtenidos, evitando así la necesidad de repetir el ensayo completo. Esto plantea una cuestión crucial: ¿qué es más conveniente?Aumentar la muestra del ensayo actual con más pacientes pertenecientes a los subgrupos relevantes (por ejemplo, pacientes con metilación de MGMT), asegurando que los datos tengan suficiente fuerza estadística para respaldar una solicitud regulatoria sólida.Iniciar los trámites para un nuevo ensayo, optimizando el diseño para permitir la administración del tratamiento durante toda la vida de los pacientes, en lugar de detenerlo al observar progresión. Este enfoque podría ser más efectivo para maximizar los beneficios en una enfermedad con una supervivencia tan limitada.Desde mi punto de vista, lo más sensato sería avanzar simultáneamente con ambas opciones: aumentar la muestra del ensayo actual para reforzar la potencia estadística y, si los datos intermedios son alentadores, iniciar un nuevo ensayo con un diseño optimizado que permita la administración del tratamiento durante toda la vida de los pacientes. Además, si se identifica un biomarcador claro, sería fundamental comenzar cuanto antes los trámites necesarios para extensiones oncológicas.Esto requiere encontrar lo antes posible a alguien con capacidad financiera (cash) para respaldar todas estas estrategias de manera simultánea, pero sin caer en el error de malvender la empresa o el fármaco, asegurando que el desarrollo del LAM561 maximice su valor y retribuya adecuadamente a los inversores que hemos arriesgado nuestro patrimonio, mientras otros nos aconsejaban diversificar en renta fija.

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Carlagarcia 25/01/25 05:46

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Hola Zhepoo,La verdad, yo no estoy demasiado preocupado por el tema de la caja. Si deciden cruzar el charco, no creo que sea una cuestión de si van a encontrar financiación, sino más bien de cuándo y en qué condiciones lo harán. La última valoración de Lamina son cacahuetes en EEUU.Te comparto, además, los datos del ensayo de Novocure para glioblastoma. Es la empresa que desarrolló el casco y mochila TTFields, un tratamiento innovador pero cuestionable desde el punto de vista ético. Esto se debe a que, aunque el uso prolongado del dispositivo mejora la esperanza de vida, lo hace a costa de reducir significativamente la calidad de vida del paciente, quien tiene que llevar el casco y la mochila constantemente. A pesar de sus limitaciones, Novocure cotiza actualmente en bolsa con una capitalización de mercado de 2.850 millones de dólares, aunque llegó a alcanzar casi diez veces más cuando había mayores expectativas de expandir su tecnología a otras indicaciones oncológicas.Estudio EF-14 (glioblastoma recién diagnosticado)Objetivo:Evaluar la eficacia de los TTFields combinados con temozolomida (TMZ) frente a TMZ en monoterapia para pacientes con glioblastoma multiforme (GBM) recién diagnosticado.Características de los pacientes incluidos en el ensayo:Edad media: 56 años (rango de 23 a 77 años).Estado funcional: Todos los pacientes tenían un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70, lo que indica que eran capaces de cuidar de sí mismos y realizar actividades diarias.Tamaño del tumor: Los pacientes incluidos debían haber recibido una resección quirúrgica parcial o total, excluyendo tumores extremadamente grandes o infiltrativos.Ubicación del tumor: Solo se incluyeron glioblastomas supratentoriales (en la parte superior del cerebro).Gravedad: Pacientes con glioblastoma de alto grado, tratados previamente con cirugía, radioterapia y TMZ como terapia estándar previa al ensayo.Resultados globales:Supervivencia global (OS):TTFields + TMZ: 20.9 meses.TMZ solo: 16.0 meses.Incremento de 4.9 meses en la OS, con una reducción del riesgo de muerte del 37% (HR = 0.63, p < 0.001).Supervivencia libre de progresión (PFS):TTFields + TMZ: 6.7 meses.TMZ solo: 4.0 meses.Incremento de 2.7 meses en la PFS.Tasa de supervivencia a los 2 años:TTFields + TMZ: 43%.TMZ solo: 31%.Seguridad:La combinación fue bien tolerada, con efectos adversos limitados principalmente a la piel (dermatitis leve/moderada en la zona de aplicación de los electrodos).Limitaciones y diferencias clave entre EF-14 (Novocure) y CLINGLIO (Laminar):Tamaño del tumor:Ambos ensayos incluían tumores quirúrgicamente resecables, excluyendo aquellos extremadamente grandes o infiltrativos.Laminar añade una exclusión específica para tumores multifocales, difusos, o en línea media, lo que implica un control más estricto sobre la extensión tumoral aceptable.Subgrupos moleculares:En el ensayo CLINGLIO, se incluye explícitamente la estratificación por el estado de metilación del promotor de MGMT y la ausencia de mutación IDH1 como parte del diseño, lo que permite identificar subgrupos específicos con mayor potencial de respuesta al tratamiento.En el ensayo EF-14 de Novocure, no se reportaron resultados estratificados por la metilación del MGMT, aunque en algunos casos esta información estaba disponible. La falta de un análisis preespecificado sobre este biomarcador es una limitación importante, ya que podría haber aportado información más detallada sobre qué subgrupos de pacientes se benefician más o menos del tratamiento con TTFields.Por ejemplo, los pacientes con MGMT no metilado tienden a responder menos a la temozolomida, por lo que la eficacia adicional de los TTFields podría ser más difícil de demostrar en este grupo. Sin embargo, sin un análisis estratificado, no se puede confirmar si los pacientes no metilados realmente obtienen un beneficio significativo.Estado funcional:CLINGLIO permite incluir pacientes con un KPS > 50%, lo que amplía el rango a pacientes con menor funcionalidad inicial.EF-14 exige un KPS ≥ 70%, limitando la población a pacientes más funcionales y autónomos.Duración del tratamiento experimental:Novocure enfatiza un uso prolongado y continuo de TTFields (mínimo 18 horas diarias) mientras no haya progresión de la enfermedad.ELaminar: En el ensayo CLINGLIO, LAM561 se administra como monoterapia tras el mantenimiento estándar (quimiorradioterapia y temozolomida), pero se detiene al observar progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o decisión del paciente. Aunque el diseño actual no contempla explícitamente la posibilidad de continuar LAM561 tras la progresión, plantear esta opción en subgrupos seleccionados permite especular con bastante certeza que también podría aumentar los datos de supervivencia global. Con el diseño actual del ensayo, personalmente no esperaría avances mucho mayores a los observados en progresión libre en términos de supervivencia global para CLINGLIO, ya que el LAM561 solo se administra hasta que se observe progresión de la enfermedad, se presenten toxicidades inaceptables o el paciente decida retirarse del estudio. Por ello, considero importante que Laminar explore con la EMA la posibilidad de permitir la administración controlada del LAM561 durante toda la enfermedad, tanto dentro como fuera del marco del ensayo clínico, especialmente en aquellos pacientes que cumplan las características de subgrupos con indicios prometedores de eficacia en progresión libre.Sé que esto puede sonar fuera de lo convencional, pero debemos recordar que estamos ante una enfermedad con necesidades médicas no cubiertas y una esperanza de vida extremadamente baja. En este contexto, la demora en la disponibilidad de un tratamiento potencialmente eficaz puede traducirse en la pérdida de valiosas oportunidades de extender la vida de los pacientes, aunque sea por unos meses más. LAM561, al haber demostrado un perfil prometedor sin efectos secundarios significativos, podría ser una herramienta clave para abordar esta necesidad.El debate aquí no es solo científico, sino ético. ¿Es aceptable esperar años para completar nuevos ensayos clínicos cuando sabemos que hay pacientes y familias que enfrentan un pronóstico devastador y están dispuestos a intentar cualquier opción que pueda alargar su tiempo juntos? En el tramo final de nuestras vidas, cada día tiene un valor incalculable, tanto para los pacientes como para sus seres queridos. Prolongar la espera puede ser una decisión técnicamente justificable, pero moralmente cuestionable, sobre todo si ya se dispone de datos preliminares que indican que el tratamiento es seguro y muestra indicios de eficacia en subgrupos específicos.Entiendo que tanto la EMA como la FDA tienen preocupaciones legítimas respecto al uso condicional de nuevos tratamientos, especialmente por riesgos como:Falsas esperanzas generadas por resultados preliminares insuficientes.Efectos secundarios insuficientemente documentados a largo plazo.Precios abusivos, que no solo podrían limitar el acceso al tratamiento, sino también comprometer a los pagadores y las familias sin una justificación científica sólida y respaldada con datos de calidad. Sin embargo, creo que Laminar podría plantear una estrategia para tranquilizar a los reguladores en estos aspectos. Por ejemplo:Garantizar precios accesibles y razonables, al menos durante la fase de uso condicionado.Monitoreo exhaustivo de los pacientes tratados, para documentar cualquier efecto adverso y garantizar la seguridad en tiempo real.Presentar esta medida como una respuesta excepcional a una necesidad médica crítica, subrayando la falta de alternativas efectivas para estos pacientes.En resumen:TTFields fue aprobado con una PFS de 2.7 meses adicionales, con toda la carga ética que implica el casco y la mochila, y sin aclarar en qué subgrupo de pacientes funciona un poco y en qué subgrupo no funciona. Por el contrario, tenemos datos esperanzadores del LAM561, con beneficios mucho mayores claramente identificados en un subgrupo de pacientes, y un fármaco libre de efectos secundarios ni cuestionamientos éticos. ¿Crees que es lógico esperar que la EMA y la FDA decidan prolongar por prolongar, cuando mañana quizás sean ellos o cualquiera de sus seres queridos quienes se despierten con el fatídico diagnóstico? ¿Qué es lo que podría frenar a la EMA y a la FDA? ¿Quizás Laminar encuentre la forma de eliminarlo?

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Carlagarcia 24/01/25 11:15

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Laminar podría reforzar su solicitud de aprobación condicional para un subgrupo específico (por ejemplo, pacientes metilados con puntuaciones RTOG 3 y 4) alegando que fuera del ensayo clínico, los pacientes podrían tomar LAM561 de manera prolongada durante toda la enfermedad. Este argumento tiene mérito, pero necesitaría basarse en varios pilares estratégicos y regulatorios clave para ser efectivo:1. Apoyo en los datos de seguridad:Justificación: El correo menciona que el IDMC no encontró problemas de seguridad ni razones para detener el ensayo, lo que es un punto a favor para argumentar la posibilidad de un uso ampliado del medicamento.Estrategia: Laminar puede enfatizar que la seguridad demostrada hasta ahora, incluso en el contexto controlado del ensayo, sugiere que su administración prolongada fuera del ensayo podría ser segura, permitiendo recoger más datos exploratorios a largo plazo.2. Subgrupos claramente definidos y estratificados:Justificación: Los resultados muestran que el fármaco es más efectivo en pacientes metilados (especialmente con RTOG 3 y 4). Laminar podría argumentar que limitar inicialmente la aprobación a este subgrupo aumenta las probabilidades de éxito, dado que:El Hazard Ratio para PFS en pacientes metilados es de 0,47 (reducción del riesgo de progresión a menos de la mitad).En subgrupos metilados RTOG 4, la PFS prácticamente se duplica (86,43 semanas frente a 39,14 semanas).Estrategia: Laminar debería recalcar que un subgrupo seleccionado representa una población donde el beneficio-riesgo es muy favorable, justificando la aprobación condicional.3. Argumento de exploración post-aprobación:Justificación: Al permitir el uso del medicamento fuera del ensayo, los datos obtenidos en la práctica clínica real podrían aportar información valiosa para evaluar el impacto del tratamiento prolongado en la supervivencia global (OS).Estrategia: Laminar puede proponer un plan de monitoreo post-comercialización (estudio observacional o un registro de datos) para recopilar estos datos y presentar un caso más sólido a futuro.4. Ejemplo de precedentes regulatorios:Justificación: Otros medicamentos para enfermedades graves como el glioblastoma (por ejemplo, Temozolomida) fueron aprobados condicionalmente en subgrupos específicos antes de tener evidencia completa de eficacia en la población general.Estrategia: Laminar podría comparar los resultados de LAM561 con precedentes regulatorios de tratamientos similares y argumentar que los datos actuales cumplen con criterios mínimos para subgrupos específicos.5. Enfoque en la necesidad médica no cubierta:Justificación: El glioblastoma es una enfermedad devastadora con opciones de tratamiento limitadas, especialmente en pacientes metilados que podrían beneficiarse más de LAM561.Estrategia: Laminar puede recalcar que proporcionar acceso temprano al medicamento, incluso condicionalmente, atendería una necesidad médica urgente, mientras se siguen recopilando datos para confirmar su impacto en la OS.Desafíos potenciales y contramedidas:Desafío: La falta de significación estadística actual en la población general podría ser un obstáculo.Contramedida: Enfatizar que el análisis estratificado predefinido es válido, no post hoc, y que la eficacia en subgrupos clave es clara.Desafío: Los datos de OS todavía no están disponibles.Contramedida: Argumentar que la mejora en PFS para subgrupos específicos ya es un proxy relevante, y que los datos exploratorios post-aprobación podrían confirmar el impacto en OS.En resumen, Laminar puede argumentar que el uso prolongado del fármaco fuera del ensayo clínico permitirá recoger datos valiosos y explorar un impacto más completo en la supervivencia global. Este enfoque, junto con la seguridad demostrada y los datos positivos en subgrupos, puede reforzar la solicitud de aprobación condicional. Sin embargo, el éxito de este argumento dependerá en gran medida de la capacidad de Laminar para presentar un plan sólido de recolección de datos post-aprobación y un análisis convincente de los beneficios en pacientes seleccionados

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Carlagarcia 24/01/25 11:06

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Viabilidad y Consideraciones Éticas de la Aprobación Condicional de LAM561Analizando el ensayo clínico de LAM561 y comparándolo con casos previos en oncología, este tratamiento muestra elementos clave que podrían permitirle seguir una ruta similar a medicamentos aprobados con eficacia limitada pero seguridad sólida. Sin embargo, también surgen desafíos científicos y éticos que deben abordarse para maximizar su potencial de aprobación regulatoria, ya sea condicional o definitiva.Elementos Clave de Viabilidad1. Necesidad médica insatisfechaGlioblastoma (GBM): Con pocas opciones terapéuticas efectivas y un pronóstico pobre, especialmente en pacientes no metilados para el promotor MGMT, existe una gran necesidad de tratamientos adicionales.2. Resultados prometedores en subgruposPacientes MGMT metilados:Progression-Free Survival (PFS): Un Hazard Ratio (HR) de 0.47 en pacientes metilados indica una reducción del 53% en el riesgo de progresión.Subgrupos específicos:RTOG4 metilado: PFS mediana de 86 semanas (LAM561) frente a 39 semanas (placebo).RTOG3 metilado: PFS mediana de 56 semanas (LAM561) frente a 19 semanas (placebo).Estas mejoras en PFS, aunque preliminares, son clínicamente relevantes y podrían justificar una aprobación condicional si se confirman.3. Perfil de seguridad sólidoSin toxicidades graves: Hasta ahora, no se han identificado problemas serios que sugieran riesgos inaceptables, lo que es crucial para el balance riesgo-beneficio en aprobaciones tempranas.Confianza del iDMC: La continuación del ensayo sin modificaciones ni preocupaciones por seguridad refuerza este punto.4. Estratificación predefinida y diseño robustoLa inclusión de variables como la metilación MGMT y puntuación RTOG desde el inicio del ensayo aumenta la credibilidad de los resultados observados en subgrupos, evitando análisis post hoc.Limitaciones y Desafíos1. Falta de significación estadística en la población generalSin mejoras significativas en PFS en toda la población, la dependencia de subgrupos específicos podría ser una barrera para justificar una aprobación amplia.2. Datos inmaduros de Supervivencia Global (OS)Aunque los datos de PFS son prometedores, la OS, considerada el estándar de oro en oncología, aún no se ha evaluado completamente. Los resultados finales en 2026 serán cruciales para consolidar la evidencia.3. Tamaño limitado de subgruposLa baja cantidad de pacientes en ciertos subgrupos, como RTOG5 metilados, podría dificultar la generalización de los beneficios observados.Consideraciones Éticas en una Aprobación CondicionalUna aprobación condicional implica riesgos y beneficios éticos que deben ser cuidadosamente evaluados:Balance entre esperanza y evidenciaOfrecer acceso temprano a un tratamiento como LAM561 podría mejorar la calidad de vida de pacientes en subgrupos específicos. Sin embargo, si la eficacia a largo plazo no se confirma, los pacientes habrán gastado tiempo y recursos en un tratamiento ineficaz.Perspectiva regulatoria de la FDA y EMAFDA: Tiende a ser más flexible, permitiendo aprobaciones aceleradas basadas en criterios sustitutos como PFS, siempre que se garantice el monitoreo continuo y ensayos confirmatorios.Ejemplo: Pembrolizumab, inicialmente aprobado en melanoma con base en PFS antes de demostrar un beneficio en OS.EMA: Es más conservadora, requiriendo datos sólidos y consistentes incluso para aprobaciones condicionales. Ejemplo: Tazemetostat, aprobado solo en un contexto de alta necesidad médica y datos consistentes en subgrupos.Transparencia y responsabilidadEs fundamental que LAM561 se limite inicialmente a subgrupos claros (como pacientes MGMT metilados RTOG3/4) y que los desarrolladores comuniquen de forma clara las limitaciones de los datos preliminares.Propuesta de Estrategia Ética y RegulatoriaAprobación condicional basada en PFS:Los datos de PFS en pacientes MGMT metilados justifican explorar una aprobación condicional, similar a medicamentos como Olaparib o Tazemetostat.Garantizar que el ensayo continúe recolectando datos de OS hasta los 90 eventos planificados en 2026.Monitoreo continuo y biomarcadores:Aprovechar los análisis de farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) previstos para 2025 para reforzar la evidencia en subgrupos específicos.Colaboración regulatoria:Buscar reuniones tempranas con la FDA y EMA para discutir los requisitos específicos de aprobación condicional, asegurando la alineación con los estándares éticos y regulatorios.Gestión de acceso responsable:Limitar el uso inicial de LAM561 a los subgrupos con mayores beneficios (pacientes MGMT metilados RTOG3/4) y garantizar que los precios sean accesibles para evitar una carga económica excesiva.Conclusión: ¿Puede LAM561 Seguir esta Ruta?Sí, LAM561 tiene potencial para obtener una aprobación condicional si se enfoca en subgrupos específicos respaldados por datos de PFS y un perfil de seguridad sólido. Sin embargo, el éxito dependerá de:Fortalecer los datos en subgrupos clave.Mantener transparencia sobre la incertidumbre de OS.Demostrar compromiso con ensayos confirmatorios.Este enfoque respeta principios éticos fundamentales como beneficencia (ofrecer esperanza a pacientes en necesidad crítica), no maleficencia (minimizar riesgos con un perfil de seguridad favorable) y justicia (asegurar el acceso a quienes más lo necesitan). Con una estrategia sólida, LAM561 podría posicionarse como una opción innovadora en un área con alta necesidad médica no satisfecha.

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Carlagarcia 24/01/25 10:44

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A continuación, presento ejemplos de medicamentos en oncología que obtuvieron aprobaciones regulatorias a pesar de mostrar eficacia limitada en ensayos clínicos, apoyándose en su perfil de seguridad y la necesidad clínica:1. Pembrolizumab (Keytruda)Eficacia inicial limitada:Melanoma avanzado (2014): Basado en el ensayo de fase 1b (KEYNOTE-001):Tasa de respuesta objetiva (ORR): 24%.Aunque no hubo datos concluyentes de supervivencia global (OS) en el momento de la aprobación, los pacientes que respondieron tuvieron respuestas prolongadas y sostenidas.Ventaja: Representó una opción menos tóxica y más específica que las terapias tradicionales como la quimioterapia o la interleucina-2 (IL-2).Perfil de seguridad como ventaja:Eventos adversos manejables en comparación con otras opciones disponibles:Frecuentes: Fatiga, fiebre, erupciones cutáneas.Graves: Reacciones inmunomediadas, como neumonitis o colitis, ocurrieron en menos del 5% de los pacientes en la aprobación inicial.La baja incidencia de toxicidades graves hizo que el balance beneficio-riesgo fuera positivo.Expansiones posteriores:Cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC, 2015): Aprobación acelerada basada en KEYNOTE-010, mostrando mejora en la supervivencia en tumores PD-L1 positivos.Indicaciones agnósticas (2017): Primera aprobación basada en biomarcadores genómicos en lugar de un tipo de tumor (MSI-H/dMMR).Expansión a más de 25 tipos de cáncer, incluyendo vejiga, linfoma de Hodgkin, y cabeza y cuello.Facturación:2015: $1.400 millones.2021: $17.200 millones, con un crecimiento constante impulsado por su uso en múltiples indicaciones.Proyección: Se espera que supere los $24.000 millones anuales para 2025, consolidándose como uno de los medicamentos más vendidos del mundo.2. Olaparib (Lynparza)Eficacia inicial limitada:Cáncer de ovario avanzado con mutaciones BRCA (2014):Tasa de respuesta objetiva (ORR): 34% en el ensayo de fase 2 (NCT01078662).Progresión libre de enfermedad (PFS): 7.9 meses en comparación con 4.2 meses en controles históricos.No se demostró un beneficio significativo en supervivencia global (OS) al momento de la aprobación.Críticas iniciales: El beneficio limitado en PFS y la falta de impacto en OS restringieron su uso a una población muy específica.Perfil de seguridad como ventaja:Eventos adversos manejables:Frecuentes: Náuseas, fatiga, vómitos y anemia.Graves: Mielosupresión (en <10% de los casos) y leucemia mieloide aguda en casos muy raros.La menor toxicidad en comparación con la quimioterapia estándar fue un factor decisivo para la aprobación.Expansiones posteriores:Terapia de mantenimiento en cáncer de ovario (SOLO-2, 2017):Incrementó la PFS a 19.1 meses (placebo: 5.5 meses) en pacientes BRCA+.Cáncer de mama metastásico BRCA+ (OlympiAD, 2018):Reducción del riesgo de progresión en un 42%.Cáncer de próstata metastásico BRCA/HRR-mutado (PROfound, 2020):Uso ampliado a tumores de próstata con alteraciones en la reparación de ADN.Actualmente está aprobado en 4 tipos principales de cáncer (ovario, mama, próstata y páncreas).Facturación:2015: $94 millones (tras su aprobación inicial).2022: $3.100 millones, debido a la expansión en múltiples indicaciones y mercados internacionales.Proyección: AstraZeneca y Merck esperan ventas anuales de $5.000 millones hacia 2025.3. Tazemetostat (Tazverik)Eficacia inicial limitada:Sarcoma epitelioide metastásico (2020):Ensayo de fase 2 (NCT02601950):Tasa de respuesta objetiva (ORR): 15%.Duración media de respuesta: 69 semanas en los pacientes que respondieron.No se demostró un impacto en supervivencia global (OS) al momento de la aprobación.Críticas: El bajo ORR fue considerado insuficiente, pero la duración prolongada de respuesta en una enfermedad sin tratamientos efectivos pesó a favor.Perfil de seguridad como ventaja:Eventos adversos tolerables:Frecuentes: Fatiga, náuseas y dolor musculoesquelético.Graves: Neutropenia y anemia en menos del 5% de los pacientes.Al tratarse de un inhibidor oral dirigido, presentó menos toxicidad que la quimioterapia sistémica tradicional.Expansiones posteriores:Linfoma folicular con mutaciones EZH2 (2021):Ensayo de fase 2 (NCT01897571):ORR: 69% en pacientes con mutaciones EZH2, significativamente superior a pacientes sin la mutación.Actualmente en investigación para otros tipos de tumores sólidos y linfomas.Facturación:2022: Ventas modestas de $50 millones debido a las indicaciones raras y competencia limitada.Proyección de crecimiento si obtiene aprobaciones en linfomas más comunes y tumores sólidos.4. Bevacizumab (Avastin)Eficacia inicial limitada:Cáncer de mama metastásico (2008):Ensayos de fase 3 (E2100, AVADO, RIBBON-1):Mejoras en progresión libre de enfermedad (PFS): Incrementos de 1.5 a 2.9 meses.Sin mejora significativa en supervivencia global (OS).Retiro de aprobación (2011): La FDA revocó la indicación para cáncer de mama debido a:Beneficio clínico limitado.Riesgos graves de seguridad, como perforaciones gastrointestinales y hemorragias severas.Otras indicaciones con eficacia demostrada:Cáncer colorrectal metastásico: Mejora de 5 meses en OS (ensayos de fase 3).Glioblastoma: Mejoras en PFS y tasas de respuesta parcial.Perfil de seguridad:Frecuentes: Hipertensión, proteinuria y hemorragia leve.Graves: Perforaciones gastrointestinales, eventos tromboembólicos y hemorragias severas (incidencia <5%).Expansiones posteriores:Ampliamente utilizado en cáncer de pulmón, colorrectal, glioblastoma y carcinoma renal metastásico.Aprobaciones globales: Indicaciones en más de 80 países.Facturación:Pico de ventas (2015): $7.000 millones.Impacto de los biosimilares: Las ventas cayeron a $3.000 millones en 2022 tras la entrada de biosimilares al mercado.A pesar de la pérdida de exclusividad, sigue siendo una opción clave en varios cánceres.Conclusión:Estos medicamentos muestran cómo un perfil de seguridad sólido y la necesidad de opciones en enfermedades graves pueden justificar aprobaciones incluso cuando la eficacia inicial es limitada. Sus expansiones posteriores en indicaciones y mercados han impulsado facturaciones multimillonarias, destacando la importancia de estrategias regulatorias como la aprobación acelerada o la autorización condicional.

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Carlagarcia 23/01/25 05:57

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Como dato adicional interesante, el ensayo de fase 2A de SurvaxM requería un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70, lo que corresponde a pacientes en un estado funcional de RTOG 1 o 2. Esto significa que los participantes eran funcionalmente independientes o moderadamente afectados, excluyendo a aquellos con mayor deterioro funcional. Por otro lado, el ensayo de LAM561 permitía la inclusión de pacientes con un KPS ≥ 50, lo que abarca estados funcionales correspondientes a RTOG 3, 4 y 5, es decir, pacientes con mayor discapacidad que necesitan asistencia significativa o incluso aquellos en estado terminal.En el ensayo de SurvaxM, los pacientes tenían una mediana de edad de 60 años, que es ligeramente más baja que el promedio típico para pacientes con glioblastoma (64 años). Sería interesante conocer la mediana de edad de los pacientes del ensayo de LAM561 para explorar posibles diferencias en la población objetivo. Esto podría dar pistas sobre si los centros hospitalarios involucrados tuvieron algún tipo de sesgo en la selección, inclinándose hacia pacientes más funcionales o con menor funcionalidad, dependiendo de sus políticas o capacidades. Esto permitiría valorar mejor la interpretación de los datos obtenidos en ambos estudios.Es importante destacar que en el estudio del ensayo de SurvaxM (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36521103/) se incluyó una comparación con datos históricos de pacientes tratados con temozolomida (TMZ) y radioterapia. Sin embargo, los datos históricos, como los del ensayo de Stupp et al. (2005), incluyeron pacientes con un rango más amplio de funcionalidad (KPS ≥ 60 o RTOG 1 a 3). Este contraste es relevante, ya que los pacientes con RTOG 1 o 2 tienen mejor capacidad para tolerar tratamientos agresivos y tienden a presentar mejores tasas de supervivencia global y libre de progresión, mientras que los pacientes con RTOG 3 tienen peores resultados debido a su mayor deterioro. Así, la exclusión de pacientes menos funcionales en el ensayo de SurvaxM podría haber contribuido a los resultados favorables observados. Comparar los datos obtenidos en el phase 2A de SurvaxM exclusivamente con los del ensayo de 2005 puede implicar un cierto riesgo de sesgo, lo que podría influir en la interpretación de los resultados, especialmente si esto se utiliza para captar financiación o apoyo.Por otra parte, SurvaxM es un fármaco desarrollado por una spin-off del Roswell Park Comprehensive Cancer Center, el mismo hospital que llevó a cabo el ensayo clínico. Este vínculo introduce un riesgo potencial de sesgo adicional en la selección de los pacientes y la interpretación de los resultados. Sin embargo, este tipo de colaboraciones son comunes en el desarrollo temprano de terapias innovadoras y requieren medidas de supervisión independiente para garantizar la imparcialidad y la validez de los hallazgos. Entre estas medidas destacan:La creación de un comité independiente que supervise la conducción del estudio.La implementación de una supervisión estadística externa para evitar sesgos en el análisis de los datos.La contratación de una Organización de Investigación por Contrato (CRO) para monitorear la selección de los pacientes y el cumplimiento del protocolo.En el caso del ensayo de SurvaxM, estas medidas no se mencionan explícitamente en el artículo, lo que deja espacio para cuestionar la transparencia y el control del estudio. Además, para una evaluación más sólida, será crucial realizar estudios aleatorizados controlados que comparen directamente SurvaxM con el estándar de cuidado en poblaciones equivalentes.En resumen: Si el Hazard Ratio del LAM561 se mantiene en 0,47, a fecha de hoy, veo bastante improbable que surja un competidor significativo a medio plazo en el subgrupo de metilados.

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Carlagarcia 22/01/25 17:50

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

El email ha superado mis expectativas. Tanto por los datos del subgrupo, que considero muy buenos, como por el nivel de detalle ofrecido a los inversores minoristas en un momento tan crítico, con negociaciones en curso con reguladores, farmacéuticas e inversores. Agradezco mucho esta comunicación clara, ya que me ayuda a planificarme mejor a nivel financiero.Destaco varios puntos clave de los datos:Los análisis no son post hoc, lo que es una gran ventaja, ya que reduce la necesidad de realizar un segundo ensayo clínico para validar los resultados de cara a una aprobación definitiva, ahorrando tiempo y recursos valiosos.Los datos aún pueden mejorar, dado que en el brazo de LAM561 todavía hay pacientes sin progresar, algo que no ocurre en el brazo control.Comparativamente, los datos son mejores que los obtenidos por la Temozolomida en el ensayo de 2005, y lo más sorprendente, sin efectos secundarios relevantes, algo inusual en oncología.Creo que han sido muy prudentes al no mencionar una aprobación condicional antes de alcanzar los 90 eventos de supervivencia global (finales de 2026). Sin embargo, personalmente creo que si deciden solicitarla, la EMA les concederá esa aprobación condicional.Este ensayo solo administra el fármaco hasta la progresión de la enfermedad, pero dado que LAM561 tiene múltiples mecanismos que no solo frenan el tumor antes de la progresión, sino que también actúan una vez ha progresado, creo que un segundo ensayo (experimental u observacional) que administre el fármaco durante toda la enfermedad podría mostrar eficacias mucho mayores.Finalmente, la próxima reunión con el comité independiente para analizar la farmacocinética y farmacodinámica podría identificar formas de optimizar la administración del LAM561, y tal vez permitir que los pacientes del subgrupo no metilado muestren signos de eficacia en futuros ensayos.A falta de cerrar los datos, si todo sigue esta línea, LAM561 tiene un potencial enorme, tanto clínico como comercial.

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