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Murdoch 25/07/25 21:59

Ha respondido al tema Análisis de Pharmamar (PHM), antigua Zeltia

Ayer Roche presentó los resultados del primer semestre y posteriormente los explicaron en una extensa conferencia. Con sus cientos de moléculas y ensayos, se habló poco del ensayo IMforte pero lo que dijeron tiene sustancia. Comentaron que gracias a ese ensayo esperan incrementar las ventas de atezo en 700M. A partir de aquí los cálculos son sencillos: Roche ahora está vendiendo atezo para 3,2 meses de inducción + 2,1 meses de mantenimiento. Los 3,3 meses adicionales que le procura IMforte en mantenimiento le van a suponer 700M adicionales. En consecuencia, venía ingresando unos 1.100M, y tras IMforte ingresará unos 1.800M. PHM no ingresaba nada en primera línea antes de IMforte y tras IMforte ingresará por tratamientos de 5,4 meses de duración en mantenimiento. El precio de la lurbi es bastante similar al de atezolizumab. Con otra regla de tres, cuando Roche esté ingresando esos 1800M por 8,6 meses de tratamiento (inducción + mantenimiento), la lurbi estará generando unas ventas brutas de unos 1100 millones en primera línea, de las cuales una gran parte (USA, China, Japón, y ya veremos que pasa con Europa) a PHM le llegaría solo un porcentaje en forma de royalties, además de venta de materia prima y pagos por hitos. Para aproximar esa cifra que de las ventas brutas le puede corresponder a PHM, me voy a sus cuentas anuales de 2024, donde PHM incluyó esta estimación para los próximos 5 años: “El plan fiscal, además, ha tomado como hipótesis más relevantes: a) Crecimiento de ventas en el segmento de oncología con un promedio del 39,98 %. Dicho crecimiento viene explicado principalmente por las buenas expectativas de ventas en el mercado americano por parte de nuestro socio y el potencial inicio de comercialización en Europa del compuesto lurbinectedina actualmente en las últimas fases de desarrollo. b) Crecimiento sostenido de gastos de explotación con un promedio del 10,54 % en el segmento de oncología.” Las ventas recurrentes totales del segmento oncología en 2024 (ingresos directos + royalties sin incluir los ingresos no recurrentes procedentes de licencias e hitos) fueron 128 M. La previsión de PHM de un incremento promedio de ingresos del 40% lleva a los siguientes ingresos en el período 2025-2029: 2025 = 179 M 2026 = 251 M 2027 = 351 M 2028 = 492 M 2029 = 688 M Estas estimaciones, lo recalco, son de Roche, que imagino que tendrá sus modelos de previsión y estará organizando sus recursos para tratar de alcanzar esas ventas. Y por otro lado, son estimaciones de PHM. Son presupuestaciones y el papel todo lo soporta, pero la cuestión aquí es quién hace de tractor de quién y cuánta es la fuerza tractora. Termino con unos comentarios sobre el aplidin-plitidepsina. Creo que PHM no debió seguir con el aplidin ante la EMA y para mi lo mejor que ha podido hacer PHM es retirar un medicamento que no ingresa nada. En cuanto a la pliti antiviral, PHM tiene en marcha cuatro patentes: - Pliti antiviral de amplio espectro: Presentada en marzo de 2020, es/era para muchos virus pero la oficina de patentes USA les ha dicho esta primavera que se olviden porque una patente tan amplia no se la van a aprobar. PHM en consecuencia ha contestado al requerimiento y ha limitado su alcance al long covid o covid persistente. A partir de aquí las posibilidades de aprobación suben y la resolución definitiva habría de llegar a finales de 2025 o principios de 2026. - Pliti para covid: Presentada hacia 2021, es un extracto (patente divisional) de la anterior y también ha habido avances recientes con ella hace poco en USA. - Pliti para virus del Nilo e influenza: Idem que anterior. - Pliti para viruela: Es mucho más reciente y quedan mínimo 2/3 años para saber de ella. Estos “avances” son de la oficina de USA. El resto de oficinas van más retrasadas pero el camino que marca USA tiene muchas papeletas de marcar tendencia. La pliti es el pasado y con suerte alguien la comprara en su vertiente antiviral, aunque lo dudo. El futuro, Roche, Jazz, Merck... como elemento tractor de las ventas lurbi. Buen verano,

Murdoch 15/06/25 14:41

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Estimación con IA de una aprobación inicial de la FDA del tarlatamab basada en el ensayo DeLLphi-304. Esta estimación se basa en los datos actuales de los diferentes subgrupos, las prácticas regulatorias de la FDA y el contexto clínico. Factores que influyen 1º) Datos del subgrupo de lurbinectedina en el ensayo del tarlatamab: El HR de 0.81 (IC 95%: 0.46, 1.44) no es estadísticamente significativo debido al pequeño tamaño muestral (45 vs. 47 pacientes). Esto podría llevar a la FDA a señalar la incertidumbre sobre la superioridad frente a lurbinectedina, el estándar actual en EE.UU. con una OS de 9.3 meses. 2º) Resultados globales y subgrupos favorables: La OS global de 13.6 meses (HR 0.60, p<0.001) y beneficios en subgrupos como metástasis cerebrales (HR 0.45) son argumentos fuertes para obtener la aprobación. Sin embargo, la falta de consistencia en el subgrupo de lurbinectedina podría motivar advertencias específicas.3º) Prácticas de la FDA: La FDA suele incluir advertencias en etiquetas cuando los datos no confirman superioridad sobre un estándar de cuidado, especialmente si el ensayo no está diseñado específicamente para comparaciones directas (DeLLphi-304 comparó tarlatamab vs. quimioterapia total, no solo lurbinectedina).Las guías clínicas a menudo reflejan estas limitaciones, priorizando estándares establecidos a menos que se demuestre una ventaja clara. 4º) Contexto de aprobación condicional previa: Con una aprobación condicional desde 2024, la FDA podría optar por una aprobación total del tarlatamab con condiciones, incorporando estas advertencias para reflejar la evidencia actual mientras se recolectan más datos.Probabilidad estimada - Advertencias en la etiqueta: Hay una probabilidad alta (70-80%) de que la FDA incluya advertencias sobre la falta de superioridad demostrada frente a lurbinectedina. Esto se alinea con su enfoque cauteloso y la necesidad de proteger a los pacientes al no promover un uso preferencial sin datos concluyentes.- Influencia en guías clínicas y uso en subgrupos: Existe una probabilidad moderada a alta (60-75%) de que las guías clínicas reflejen esta limitación, posicionando tarlatamab como una opción competitiva pero no preferente sobre lurbinectedina, con uso potencial en subgrupos como metástasis cerebrales (HR 0.45), donde sí muestra ventaja.Conclusión Es muy probable (70-80%) que la aprobación inicial incluya advertencias en la etiqueta, y bastante probable (60-75%) que las guías clínicas limiten su uso preferencial, enfocándolo en subgrupos específicos, reflejando la incertidumbre del subgrupo de lurbinectedina........................................... Comentario.- El ensayo del tarlatamab para conseguir el aprobado total en segunda línea que se anunciaba en el ClinicalTrials contemplaba una comparativa entre el tarlatamab y la lurbi, el topotecan y la amrubicina (Japón), por ese orden. También decía que la comparativa en cada país se realizaba con el tratamiento estándar local. En el caso de la lurbinectedina, ésta era elegible en USA y varios países más. En el reclutamiento había bastantes hospitales USA, que fueron los primeros que empezaron el reclutamiento. La sorpresa inesperada es que el subgrupo de comparación tarlatamab-lurbinectedina ha sido pequeño y no ha conseguido resultados estadísticamente significativos. Es lógico inferir que Amgen empezó a recibir los resultados del subgrupo de lurbi al principio del ensayo, y no lo gustó lo que vio. Y es lógico inferir también que a partir de entonces preponderó el uso como comparador del Topotecan, con peores resultados de eficacia y efectos adversos, y de esta manera tratar de remontar un ensayo que había empezado perdiendo y amenazaba con llevarse por delante los resultados globales del ensayo. El análisis anterior hecho con IA atribuye una alta probabilidad de que el ensayo del tarla en cualquier caso sea aprobado en USA, en base a los resultados globales y a la necesidad de nuevos tratamientos que mejoren el pronóstico en SCLC. E igualmente resalta la alta probabilidad de que la FDA, en un desempeño diligente de las actuaciones que le corresponden, incluya advertencias en la etiqueta y en las guías clínicas que limiten el uso preferencial del tarla en segunda línea en USA.De los resultados de ASCO han surgido más sombras que luces en el uso del tarlatamab. Además de la toxicidad financiera que allí se expuso (20.000 dólares por ciclo por 900 dólares por ciclo de lurbi), aparte del coste del tratamiento en sí, se añaden las dudas de la eficacia en su comparativa con la lurbi. No soy partidario de pensar en complots a todas horas, pero los rejonazos en bolsa y los esquiroles pro tarla presentes en la conferencia de PHM del pasado jueves puede que sean los primeros exponentes de una cruenta batalla por la conquista final de la primera y segunda línea. Eso no exculpa de responsabilidad a PHM en la organización de una muy deficiente call, que debió exponer con Besman, Vilariño y Mora, y hablarnos de mil cosas que se necesitan saber y están obligados a informar, como sus planes y timings en Europa, China, Japón y el resto del mundo, con unas slides profesionales y presencia de la prensa nacional e internacional. Un conjunto que, sin menospreciar los riesgos, informara del potencial venidero. Pero hay que aprender de lo ocurrido como un nuevo aviso de la jungla por la que transita PHM, y de la procedencia de plantearse si un mercado tan amplio como el europeo debiera ser gestionado con colaboración con un pharma potente.

Murdoch 12/06/25 10:59

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No, parece que no están publicados. Bien visto. Puede que este sea uno de los motivos por los que Jazz sigue todavía valorando las posibles opciones, el hecho de que la adición del tremelimumab mejore la eficacia más de lo que lo hizo el durva en monoterapia y que le sirvió para que aprobaran su uso en estadio limitado.Ya sabemos lo que hubiese hecho Amgen en la misma situación: lanzar el ensayo a toda pastilla y compararse con lo existente no vaya a ser que lo que está en ensayo mejore los datos actuales. Es lo que han hecho con el ensayo en 2L al compararse con Topotecán principalmente, de hecho en la pequeña comparación con lurbi no la han superado estadísticamente. Y es lo que han hecho también con el ensayo para fase de mantenimiento de 1L, donde comparan tarla + durva con durva monoterapia y no contra IMforte. A la lurbi no la quieren ver ni en pintura. Si a los efectos adversos del tarla muy bien descritos por el oncólogo Liu en la conferencia de Jazz, se le suma la toxicidad financiera que implica la administración del tarla, y en la comparativa no obtienen significación estadística, pues la elección parece clara.Por cierto, comentarte también en relación a la call cuando Jazz dice que están trabajando en patentes para extender la exclusividad de lurbi hasta 2040. Recientemente, PHM aportó multitud de información a la tramitación de las patentes con inmunos y con atezo. Cientos de documentos comprensivos de muchas cosas, destacando documentación sobre IMforte, ensayo Luper y 2Small. Esas patentes, caso de aprobarse, llegan efectivamente hasta 2040. Al igual que otras dos patentes para manejo de efectos adversos de lurbi, que han sido aprobadas hace poco en USA y cuyo plazo va también hasta 2040. La posición legal se va construyendo.. iremos viendo.

Murdoch 12/06/25 07:22

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Imagino que lo lógico sería continuar con Roche y atezo, pero la gente de Jazz explicó en detalle que la llegada del durva al estadio limitado no afecta a los pacientes que pueda tener IMforte, porque cuando la enfermedad progresa pasan directamente a segunda línea, donde les aplicarían lurbi o tarla: Entonces lanzar un ensayo con durva para primera línea de estadio limitado no afecta los intereses de Roche con IMforte. En cualquier caso, sea durva o sea atezo, con los antecedentes que hay, PHM ha de mover sí o sí esta opción. Un saludo Cayo,

Murdoch 11/06/25 22:51

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Hay opciones, algunas como las que aporta Chelimo, pero creo principalmente que están hablando de la posibilidad de desarrollar Zepzelca para la primera línea del estadio limitado en combinación con atezo o durva, inmunos PD-L1, en lo que a cáncer de pulmón se refiere.El 30% de los pacientes totales son de estadio limitado, con un tratamiento de unas 4 veces de mayor duración que los 5 meses de IMforte. Un potencial de ingresos mayor que el potencial de Imforte. El Dr. Calles fue el primero en comentarlo en ASCO, dando además la explicación científica de la viabilidad (vía Sting) de esa combinación para estadio limitado.Un desarrollo que parece de todo punto lógico dados los antecedentes. Zepzelca sería un tratamiento tranversal a todo el SCLC, de estadio limitado y extenso, de primera y segunda línea.

Murdoch 11/06/25 21:26

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Con este comentario del directivo de Jazz surge una pregunta... ¿qué otras "formas de mejorar el cáncer de pulmón de células pequeñas" hay con Zepzelca aparte de desarrollarlo mediante combinaciones para primera línea de inducción en estadio extenso o para primera línea en estadio limitado con inmunos PD-L1?Comentario que se suma a los del Dr. Calles, Paz-Ares y Stephen Liu en el mismo sentido.

Murdoch 04/06/25 18:16

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Más datos extraidos de los subgrupos del ensayo Dellphi 304 del tarla para segunda línea. Los pacientes a los que previamente les habían tratado con PD-L1 (atezo o durva) respondieron mucho mejor al tratamiento posterior con tarla que los que no habían recibido ese tratamiento: mPFS del ensayo del tarla en pacientes con o sin PD-L1 previa mPFS del ensayo del tarla en pacientes con o sin PD-L1 previa Pacientes sin exposición previa a anti-PD-(L)1): Número de pacientes: Tarlatamab: 74.Quimioterapia: 75.Hazard Ratio (HR) para progresión o muerte: 0.89 (intervalo de confianza del 95%: 0.62, 1.28).Interpretación: Un HR de 0.89 sugiere una leve ventaja de tarlatamab sobre la quimioterapia en pacientes sin exposición previa a anti-PD-(L)1, pero el intervalo de confianza cruza 1 (0.62 a 1.28), lo que indica que la diferencia no es estadísticamente significativa. mOS del ensayo del tarla en pacientes con o sin PD-L1 previa mOS del ensayo del tarla en pacientes con o sin PD-L1 previa Pacientes sin exposición previa a anti-PD-(L)1): Número de pacientes: Tarlatamab: 74.Quimioterapia: 75.Hazard Ratio (HR) para muerte: 0.65 (intervalo de confianza del 95%: 0.42, 1.03).Interpretación: Un HR de 0.65 sugiere una ventaja de tarlatamab sobre la quimioterapia en pacientes sin exposición previa a anti-PD-(L)1, pero el intervalo de confianza cruza 1 (0.42 a 1.03), lo que indica que la diferencia no es estadísticamente significativa.Posibles Consecuencias:1º) La pretensión del tarla de hacer ensayos para primera línea con PD-L1 simultánea pero no previa veremos en qué quedan.2º) A sensu contrario, los pretratados con PD-L1 antes de ser tratados con tarla en segunda línea dieron muy buenos resultados.Conclusión: Ha quedado demostrado que los pacientes de SCLC se van a beneficiar de un hipotético recorrido holístico que se inicie con atezo + lurbi en primera línea y continue con tarla en segunda línea (si es que pueden pagarlo y se controlan sus efectos adversos).

Murdoch 02/06/25 20:48

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Análisis de OS del subgrupo de lurbi en el ensayo del tarla Delphi304: Subgrupos ensayo Dellphi 304 para 2L del tarlaInterpretación: El eje horizontal del gráfico indica "Tarlatamab Better" a la izquierda (HR < 1) y "Chemotherapy Better" a la derecha (HR > 1), lo que significa que un HR mayor a 1 favorece a la quimioterapia sobre tarlatamab.Topotecan/Amrubicin: Número de pacientes: 208.Hazard Ratio (HR): 0.57 (intervalo de confianza del 95%: 0.44, 0.75).Interpretación: Un HR de 0.57 indica que tarlatamab es más efectivo que topotecán/amrubicina, ya que el riesgo de muerte es menor con tarlatamab (HR < 1). El intervalo de confianza no cruza 1, lo que sugiere que la diferencia es estadísticamente significativa.Lurbinectedina: Número de pacientes: 45.Hazard Ratio (HR): 0.81 (intervalo de confianza del 95%: 0.46, 1.44).Interpretación: Un HR de 0.81 también favorece a tarlatamab sobre lurbinectedina, pero el intervalo de confianza cruza 1 (0.46 a 1.44), lo que indica que la diferencia no es estadísticamente significativa.

Murdoch 02/06/25 12:35

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Ayer en ASCO, a renglón seguido del 2SMALL, se presentó el ensayo ADRIATIC de Astrazazeneca y su durva para tratamiento de consolidación en estadio limitado, es decir, el tratamiento después de quimiorradioterapia. El abstract señala una tendencia hacia una mayor expresión de STING en pacientes con LTP (libres de progresión a largo plazo) frente a EP (eventos de progresión) en el brazo de durvalumab. Esto implica que la activación de la vía STING está asociada con mejores resultados con durvalumab:Ensayo Adriatic - Vía StingEsto es lo que está twiteando el Dr. Antonio Calles. La activación de STING observada con durvalumab en ADRIATIC podría potenciarse con lurbinectedina, que induce esta vía directamente, apoyando la propuesta del Dr. Calles de integrarla en el régimen de consolidación. De ahí que plantee que el próximo paso “debería ser la incorporación de lurbinectedina al régimen ADRIATIC en el contexto de consolidación en el SCLC estadio limitado”.La mPFS del durva en Adriatic fue de 17 meses por 9 del brazo placebo.

Murdoch 02/06/25 08:41

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Estadio Limitado: un 30% del total de pacientes de SCLC, muchos más ciclos que en Estadio Extenso. Un potencial similar o mayor que la primera línea de SCLC en estadio extenso.