Hola Born50,
Hoy Oryzon Genomics ha cerrado con una capitalización de 187,4 millones.
Algunos datos interesantes:
Según los resultados finales del ensayo PORTICO de Fase IIb de Oryzon Genomics para evaluar vafidemstat en pacientes con Trastorno Límite de la Personalidad (TLP):
- Objetivos primarios: No se alcanzó significación estadística en los objetivos primarios, que eran la mejoría global de la gravedad de la enfermedad según la escala Borderline Personality Disorder Checklist (BPDCL) y la mejoría de la agitación/agresión según la escala Clinical Global Impression - Severity Agitation/Aggression (CGI-S A/A).
- Objetivos secundarios: Se mostró eficacia significativa en varios objetivos secundarios importantes:
- Mejora en el State-Trait Anger Expression Inventory 2 (STAXI-2) Trait Anger, una medida de agitación y agresividad, con una significación estadística nominal de p = 0,0071.
- Mejora en la escala Borderline Evaluation of Severity (BEST), que mide la gravedad global de la enfermedad TLP, con una significación estadística nominal de p = 0,0260.
- El Test Estadístico Global (GST) indicó un efecto global del tratamiento favorable a vafidemstat, especialmente al considerar la mejoría global en la gravedad de la enfermedad y en la agitación/agresividad (p = 0,0362).
Aunque los objetivos primarios no se alcanzaron, los resultados en los objetivos secundarios son considerados alentadores por la compañía, que planea discutir con la FDA un posible estudio de Fase III utilizando algunos de estos objetivos secundarios como primarios en futuros estudios
El ensayo PORTICO, que evaluó la eficacia y seguridad de vafidemstat en pacientes con Trastorno Límite de la Personalidad (TLP), tuvo una duración de tratamiento de 14 semanas.
Los tratamientos farmacológicos neurológicos de larga duración sí pueden desarrollar adaptaciones biológicas, según evidencian varios estudios y mecanismos descritos en la literatura científica:
Mecanismos de adaptación en tratamientos prolongados:
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Modulación de receptores presinápticos y postsinápticos
Los antidepresivos, por ejemplo, inducen adaptaciones en receptores noradrenérgicos (alfa y beta) y serotoninérgicos (5HT1) tras administración prolongada. Estas modificaciones están asociadas al inicio tardío de su acción terapéutica (2-4 semanas).
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Adaptaciones intracelulares
Incluyen cambios en:
- Sistemas de proteínas G y segundos mensajeros
- Expresión génica de receptores de glucocorticoides y proteínas CREB
- Vías epigenéticas, como la regulación de LSD1 (KDM1A) observada en fármacos como vafidemstat
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Neuroplasticidad
Los tratamientos modulan procesos como:
- Potenciación/depresión sináptica a largo plazo (LTP/LTD), dependientes de calcio intracelular y receptores NMDA
- Remodelación de redes neuronales mediante mecanismos glutamatérgicos
Ejemplos clínicos:
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Litio en trastorno bipolar: Su uso crónico induce adaptaciones que contrarrestan efectos secundarios iniciales, aunque la interrupción abrupta aumenta riesgo de recaídas.
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Inhibidores de recaptación serotoninérgica: Modifican la expresión de transportadores SERT y densidad receptorial a lo largo de semanas.
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Vafidemstat: Su acción epigenética sobre LSD1 podría generar cambios duraderos en circuitos neuroconductuales, aunque esto aún está bajo investigación.
Los ensayos de fase III enfrentan desafíos críticos al evaluar tratamientos prolongados, donde pueden emerger efectos adversos tardíos y adaptaciones biológicas no detectables en fases previas. Los principales riesgos incluyen:
1. Efectos adversos de aparición tardía
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Toxicidad acumulativa: Algunos eventos (p. ej., bradicardia con donepezil o efectos cardiovasculares con fremanezumab) solo se manifiestan tras meses de exposición.
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Incidencia de abandonos: Estudios en Alzheimer muestran que el 17%-27% de pacientes interrumpen tratamientos prolongados por eventos adversos.
2. Adaptaciones biológicas
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Tolerancia farmacológica: Mecanismos como la regulación de receptores (observada en antidepresivos) o cambios epigenéticos podrían reducir la eficacia a largo plazo.
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Pérdida de beneficios tras interrupción: En donepezil, la suspensión de 6 semanas provocó deterioro irreversible en funciones cognitivas.
3. Retos metodológicos
Diseño del ensayo
Factor de riesgoImpacto en fase IIIEjemploDuración insuficiente en fase II | Subestimación de efectos crónicos | Brivanib mostró toxicidad acumulativa en HCC
Criterios de selección | Heterogeneidad poblacional | Estudios en Alzheimer con inclusión de pacientes en estadios avanzados
6Dosificación | Ajustes no óptimos | Fracasos en terapias anti-amiloide por subdosificación
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Enmascaramiento dificultoso: En estudios de 52+ semanas, mantener el ciego es complejo debido a efectos secundarios diferenciales.
4. Implicaciones regulatorias
- El 22% de los fármacos con éxito en fase II fracasan en fase III por seguridad/eeficacia.
- La FDA prioriza datos de sostenibilidad terapéutica: Cobenfy requirió 52 semanas para demostrar estabilidad clínica en esquizofrenia.
Estos desafíos exigen diseños adaptativos, seguimiento farmacodinámico continuo, y biomarcadores predictivos para mitigar riesgos en tratamientos neurológicos crónicos.
