Carlagarcia
30/12/24 07:16
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
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A primera hora de la mañana, antes de que se despierte la peque o de que me vaya a trabajar, suelo tener un rato que aprovecho para meditar y si me sobra tiempo hacer algo de yoga o simplemente divagar con hipótesis sobre cualquier tema que se me pase por la cabeza. Hoy quiero compartir una hipótesis que, a mi parecer, podría dar una explicación racional de por qué no se ha observado eficacia estadísticamente significativa con solo 66 progresiones, mientras que Laminar sigue siendo optimista al ver indicios de eficacia en la supervivencia. Es solo una de las tantas ideas que me han surgido… pero quizá sea la más interesante de compartir...1. Alteraciones dinámicas de la membrana lipídica durante la progresión tumoralLos tumores no mantienen una composición lipídica constante. En cada fase de su evolución, las células malignas ajustan la proporción de fosfolípidos, colesterol, esfingolípidos y ácidos grasos. Estos cambios obedecen a:Alta demanda metabólicaA medida que el tumor crece, incrementa la síntesis de novo de ácidos grasos y el reciclaje de lípidos para abastecer la proliferación celular y el soporte estructural de nuevas membranas.En glioblastomas avanzados, se observan aumentos notables de enzimas lipogénicas (p. ej., ácido graso sintasa) y desequilibrios en la ratio de ácidos grasos saturados/insaturados.Necesidad de fluidez y reorganizaciónLas células tumorales reconfiguran la fluidez de la membrana (más fosfolípidos con ácidos grasos insaturados) para acomodar receptores de crecimiento y favorecer la señalización.El contenido de colesterol y esfingolípidos se modula para formar o desorganizar microdominios (lipid rafts), donde se concentran vías clave (p. ej., EGFR, PDGFR). Esta reorganización es esencial para la capacidad invasiva y resistente a fármacos.Colaboración con el microambienteEn fases avanzadas, el tumor interactúa más intensamente con células del entorno (adipocitos, células inmunitarias), usando ácidos grasos y colesterol externos para su propio beneficio.Este intercambio continuo acaba consolidando un perfil lipídico distintivo de las células tumorales más agresivas.En conjunto, cuanto más avanza el tumor, más se enfatiza su reprogramación metabólica en favor de la producción y organización de lípidos.2. Razones por las que estos cambios lipídicos podrían potenciar la acción de 2-OHOA en estadios avanzados2.1. Mayor dependencia de la ruta lipídicaHipermetabolismo de lípidosEn glioblastomas en fase avanzada, las células confían de manera crítica en las rutas de síntesis y remodelación lipídica para mantener su proliferación. Un agente como 2-OHOA, que desestabiliza la composición de la membrana (cambiando la ratio de lípidos saturados/insaturados y afectando la fluidez), golpea en uno de los pilares de la supervivencia tumoral.Menor capacidad de compensaciónCuando el tumor ha “quemado” muchas otras vías de adaptación, la alteración de la membrana es más letal. En etapas iniciales, la célula puede reorganizar su metabolismo o activar rutas alternativas. En fases avanzadas, esa plasticidad disminuye, por lo que un cambio drástico en la membrana puede comprometer gravemente la viabilidad tumoral.2.2. Cambios en microdominios y señalizaciónInterferencia con receptores hiperactivosLa progresión tumoral suele ir aparejada a la sobreexpresión y/o mutación de receptores de membrana (EGFR, PDGFR, etc.), que dependen de dominios lipídicos particulares para su correcta función. Al reorganizar o romper esos dominios, 2-OHOA podría desestabilizar las vías de señalización que sostienen la agresividad del tumor.Cuanto más “sobrecargadas” estén dichas vías, más evidente sería el efecto inhibidor.Propagación más crítica de señalesEn etapas muy avanzadas del glioblastoma, las rutas de señalización intracelular (PI3K/AKT, RAS/RAF/MEK, etc.) están al máximo de su actividad. Una inhibición parcial de la arquitectura de la membrana puede traducirse en un fuerte impacto sobre la proliferación y supervivencia.2.3. Estrés del retículo endoplásmico (RE) y muerte celularDesbalance en el REEn estadios finales, las células producen grandes cantidades de proteínas (factores de crecimiento, enzimas, etc.), generando un estrés del retículo endoplásmico. Si 2-OHOA, al alterar los lípidos de membrana, empeora dicho estrés, la célula no será capaz de mantener la homeostasis, activando cascadas de muerte celular (apoptosis, autofagia disfuncional).Este fenómeno podría pasar más desapercibido en etapas iniciales, cuando el estrés de RE todavía no roza sus límites.3. Hipótesis: el 2-OHOA muestra mayor eficacia en fases avanzadas del glioblastomaDado lo anterior, es plausible plantear que:El tumor avanzado es más vulnerableLas alteraciones lipídicas se vuelven más pronunciadas y la célula depende crucialmente de ellas para su supervivencia.El ataque del 2-OHOA a la estabilidad de la membrana expone un “punto débil” difícil de compensar.El efecto a largo plazoAunque en fases iniciales el 2-OHOA no evite de forma dramática la progresión (quizá por la capacidad de reorganización tumoral), en fases tardías sí puede desacelerar el crecimiento o incluso inducir colapso metabólico, traduciéndose en mayor supervivencia o control de la enfermedad a medio-largo plazo.Explicación de la discrepancia en resultadosEn un ensayo clínico, puede no verse un gran efecto en la progresión libre de enfermedad (PFS) en análisis intermedios, especialmente si el tumor todavía conserva opciones de adaptación. Sin embargo, la mejoría en la supervivencia global (OS) sugiere que, con el tiempo, la reprogramación lipídica extrema de los tumores recurrentes/avanzados brinda a 2-OHOA un espacio único para ejercer su acción antitumoral.ConclusiónLas modificaciones de la membrana lipídica que se producen de forma incremental en los estadios avanzados del glioblastoma podrían hacer que el tumor sea más sensible a la alteración lipídica inducida por 2-OHOA. De esta manera, aunque en etapas más tempranas la células dispongan de recursos para contrarrestar parcialmente los efectos en la membrana, en fases tardías la dependencia del tumor respecto al metabolismo lipídico y su reducida plasticidad marcan un punto de quiebre que 2-OHOA aprovecharía, reflejándose en un beneficio de supervivencia.