Carlagarcia
18/05/25 08:37
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Laminar Pharmaceuticals
Sí, pero no entraron en detalles porqué no habrá otro efecto ventana en el readout de las 90 OS siendo el caso que, por lógica, la mayor parte de esas 90 OS serán del subgrupo no metilado.Solo ellos saben el dosier que pactaron de antemano con la EMA y que les lleva a confiar en una aprobación definitiva o por lo menos condicional las 90 OS, pero: Para poder demostrar de manera fiable la eficacia en el subgrupo de pacientes con MGMT metilado —cuando en el corte a 90 muertes la mayoría de los eventos provienen de los no metilados— es clave que el protocolo haya previsto y protegido ese análisis de subgrupo. En la práctica, esto se instrumenta de la siguiente forma: Análisis jerárquico (hierarchical testing)Definición pre-especificada: en el protocolo debe haberse establecido que, si bien la hipótesis primaria es la comparación global de OS, existe una hipótesis confirmatoria secundaria para el subgrupo MGMT-metilado.Asignación de parte del alfa: se reserva una porción del nivel de significancia (por ejemplo, α=0,05) para esa comparación en metilados. De ese modo, aunque el test primario no alcance p<0,05, el análisis en metilados puede “heredar” o disponer de su propio umbral de significación sin inflar la tasa de error tipo I.Modelos estratificados o ajustadosLog-rank estratificado: se puede estratificar el test de log-rank por estado de MGMT (metilado vs no metilado). Así, el modelo de Cox proporcional calcula un hazard ratio (HR) global ajustado por MGMT y otras variables pronósticas, mejorando la precisión en el subgrupo relevante.Interacción tratamiento×MGMT: incluir un término de interacción en el modelo de Cox permite probar si el efecto del tratamiento difiere de manera estadísticamente significativa entre los metilados y los no metilados.Estimación directa en el subgrupoCurvas de Kaplan–Meier separadas: presentar KM de OS para metilados en brazo LAM561 vs placebo, con su mediana (o “no alcanzada”) e IC 95 %.HR y p-valor de log-rank en metilados: aunque solo haya, digamos, 30–40 eventos entre metilados, un HR<1 con p<0,05 (ajustado) confirmaría eficacia en ese subgrupo.Control de multiplicidadSi hay más de un subgrupo o varias hipótesis exploratorias (p. ej. edad, sexo), el protocolo debe especificar un plan de corrección (Bonferroni, Holm, o fallback) o jerarquía de pruebas para no inflar falsos positivos.En ausencia de corrección pre-especificada, el análisis en metilados se considerará exploratorio y requerirá confirmación en un estudio posterior.Medidas alternativas de eficaciaRestricted Mean Survival Time (RMST): comparar el área bajo la curva de supervivencia hasta un punto fijo puede ser más sensible cuando hay pocos eventos.Tasas de supervivencia a 12/18 meses: si en metilados se observa un salto clínicamente relevante (p. ej. 60 % vs 40 %), refuerza la señal incluso con pocos fallecimientos.Posible diseño enriquecido en futuros ensayosSi el efecto en metilados se confirma, un estudio posterior podría reclutar solo MGMT-metilados, maximizando el número de eventos en el grupo de interés y evitando dilución por no-respondedores. En definitiva, la validación de eficacia en los metilados depende de que: El protocolo contenga un análisis jerárquico o un test pre-especificado para ese subgrupo,Se haga un modelo estratificado/ajustado y se reserve α para la comparación,Se informe HR, curvas de Kaplan–Meier y p-valor sobre solo los pacientes metilados,Y —si el plan lo contempla— se empleen métodos complementarios (RMST, tasas de supervivencia) para reforzar la robustez de los resultados.