Carlagarcia
20/09/25 10:14
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Carlagarcia
20/09/25 10:08
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Laminar Pharmaceuticals
Estrategia de supervivencia: ¿antes o después del rechazo de la EMA?El recurso a la movilización de pacientes y líderes de opinión médicos (KOLs) es una de las herramientas más poderosas con las que cuentan las startups biotecnológicas que desarrollan fármacos en áreas de alta necesidad médica. A diferencia de las grandes farmacéuticas, que pueden permitirse esperar resultados más maduros o relanzar un ensayo tras un rechazo regulatorio, una negativa de la EMA puede representar para una startup el final de su programa y, en muchos casos, de la propia compañía.En este contexto, surge la pregunta clave: ¿esta estrategia debe desplegarse solo tras un rechazo formal de la EMA o conviene activarla antes?Actuar solo después del rechazoEsperar a un rechazo para movilizar pacientes y médicos tiene un beneficio claro: la presión social se percibe como una reacción legítima frente a una decisión regulatoria considerada injusta. El relato ético es más sencillo: “la EMA nos ha cerrado la puerta, pero los pacientes no pueden quedarse sin acceso”.Sin embargo, esta opción es problemática para una startup. Tras una negativa, el valor de la compañía suele caer de forma inmediata, la confianza de los inversores se deteriora y la capacidad de financiar tanto el desarrollo clínico como el acceso compasivo a los pacientes se ve comprometida. En otras palabras, cuando llega la reacción de los pacientes, puede que el sponsor ya no disponga de los medios para sostener la producción o la continuación del programa.Actuar antes del rechazoLa alternativa es preparar y activar la estrategia durante el proceso de evaluación. Esto permite que la voz de pacientes y KOLs forme parte del debate regulatorio desde el inicio, reforzando el argumento de que el acceso temprano no es solo una cuestión científica, sino también ética y social.El riesgo de esta vía es que la EMA perciba la presión como prematura o como una forma de manipulación. Si la campaña es demasiado visible o agresiva antes de que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) emita un dictamen, puede generar desconfianza hacia el sponor.El enfoque habitual en big pharmas y startupsLas grandes farmacéuticas rara vez recurren a campañas públicas previas a un dictamen de la EMA. Prefieren esperar, porque un rechazo no pone en peligro la continuidad de la empresa ni compromete toda su cartera. Si la EMA se pronuncia en contra, suelen optar por rediseñar ensayos, explorar otras indicaciones o asumir retrasos en el programa.En cambio, para las startups y biotechs pequeñas, cuya supervivencia depende de un solo producto en desarrollo, esperar al rechazo es un riesgo inasumible. Estas compañías tienden a trabajar desde mucho antes con asociaciones de pacientes y KOLs, estableciendo relaciones sólidas, generando publicaciones científicas y participando en debates regulatorios a través de canales oficiales de la EMA, como el Patients’ and Consumers’ Working Party. De este modo, llegan preparadas al momento crítico.La movilización pública fuerte suele reservarse para después de una negativa, pero la preparación estratégica y silenciosa debe comenzar bastante antes.ConclusiónLa estrategia de apoyo de pacientes y médicos es efectivamente una estrategia de supervivencia para las startups. Debe ser cuidadosamente secuenciada:Antes de la decisión, se construye la base: contacto con asociaciones, generación de evidencia científica, participación en foros regulatorios.Si llega una negativa, se activa la fase pública y visible: comunicados conjuntos, presión mediática, intervención de asociaciones europeas y líderes clínicos en defensa del acceso.De este modo, la presión no se percibe como improvisada ni desproporcionada, y el sponsor logra maximizar sus opciones de obtener una autorización condicional o, en caso de rechazo, mantener vivo el debate y el acceso mediante programas compasivos.
Carlagarcia
20/09/25 10:00
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Casos en que la voz de los pacientes influyó en decisiones regulatoriasLa experiencia de los últimos años demuestra que la movilización organizada de pacientes ha sido decisiva para modificar la trayectoria regulatoria de medicamentos innovadores, incluso en situaciones con incertidumbre científica significativa. 1. Zolgensma (onasemnogene abeparvovec – Novartis, Atrofia Muscular Espinal - AME) Contexto: terapia génica para una enfermedad neuromuscular letal en bebés y niños. Los ensayos pivotales contaban con menos de 20 pacientes y un seguimiento muy corto.Acción de pacientes: asociaciones europeas como SMA Europe y FundAME coordinaron campañas en Bruselas y presionaron directamente a la EMA con cartas, testimonios y reuniones.Resultado: en 2020 la EMA concedió autorización condicional, aceptando incertidumbre a largo plazo. El peso ético de los pacientes y familias fue determinante: se priorizó el acceso temprano frente a la falta de datos maduros. 2. Nusinersen (Spinraza – Biogen, AME) Contexto: primer tratamiento aprobado para AME. Los datos eran robustos en bebés, pero mucho más inciertos en adolescentes y adultos.Acción de pacientes: asociaciones reclamaron que no se limitara el uso a niños pequeños. Argumentaron que excluir a adultos supondría una injusticia sin justificación clínica clara.Resultado: la EMA aprobó en 2017 con indicación amplia, incluyendo adultos, pese a que la evidencia en ese grupo era débil. La presión de pacientes fue clave para extender el beneficio más allá de lo que el comité científico inicialmente consideraba razonable. 3. Eteplirsen (Exondys 51 – Sarepta, Distrofia muscular de Duchenne - DMD) Contexto: ensayo con muy pocos pacientes y datos limitados sobre eficacia (incremento marginal de distrofina, sin impacto claro en función motora).Acción de pacientes: en EE. UU., familias y asociaciones de Duchenne organizaron una de las campañas más intensas vistas en la FDA: manifestaciones, audiencias públicas, presión política y mediática.Resultado: en 2016, la FDA otorgó aprobación acelerada pese al dictamen negativo de su comité asesor. Aunque EMA rechazó su aprobación en Europa, este caso marcó un precedente: la presión social puede cambiar decisiones técnicas y forzar flexibilidad en agencias regulatorias. 4. CAR-Ts (tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel – Novartis, Gilead, BMS; leucemias y linfomas refractarios) Contexto: terapias celulares revolucionarias con tasas de respuesta espectaculares, pero con riesgo elevado de toxicidad y precios muy altos.Acción de pacientes: asociaciones oncológicas y redes de familias presionaron para un acceso rápido, insistiendo en que “estos niños y adultos no podían esperar a más datos”. La presión también se trasladó a gobiernos nacionales en negociaciones de financiación.Resultado: en 2018, EMA aprobó las CAR-Ts mediante procedimientos acelerados. Además, se implementaron esquemas de pago condicionados a resultados, un modelo innovador aceptado en gran medida gracias a la fuerza del movimiento de pacientes. Conclusión Estos precedentes muestran un patrón común: Enfermedades devastadoras sin alternativas.Ensayos con muestras reducidas o datos inmaduros.Pacientes organizados que trasladan el debate a un plano ético y social.Reguladores que responden con flexibilidad, aceptando incertidumbre a cambio de acceso temprano.La lección es clara: cuando la ciencia y la ética convergen, la voz de los pacientes puede inclinar la balanza en decisiones críticas de la EMA y otras agencias.
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20/09/25 09:41
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El dilema moral de la EMA en CLINGLIO y la necesidad de flexibilidad regulatoria. 1. Situación actual El ensayo CLINGLIO (LAM561/2-OHOA en GBM IDH-wt) fue diseñado tras Scientific Advice con EMA, con dos hitos predefinidos: 66 PFS ITT como base potencial para autorización condicional (CMA).99 OS ITT como base para autorización plena (FMA).El corte de 66 PFS ITT ya se alcanzó → resultado global negativo, al estar dominado por pacientes no-MGMT, que no responden al fármaco.Sin embargo, en el subgrupo pre-especificado MGMT metilado se observa un beneficio clínicamente relevante en PFS con un perfil de seguridad excepcional. 2. La paradoja estadística Cuanto más eficaz es el fármaco en MGMT metilado, menos progresiones se producen en ese subgrupo.Esto genera inmadurez de eventos en los cortes predefinidos, justo en el grupo donde el beneficio es mayor.La aparente debilidad de datos en MGMT es en realidad un artefacto metodológico previsible del diseño, no una falta de eficacia. 3. El dilema para la EMA El próximo hito es el corte de 99 OS ITT, pensado para la autorización plena.Es muy probable que sea negativo en la población global, porque la mayoría de muertes se acumulan en pacientes no-MGMT.Si la EMA adopta una lectura estricta: El ensayo podría considerarse “fallido” en sus objetivos de OS global.El sponsor no tendría vía regulatoria para solicitar CMA y, sin acceso a financiación, podría verse obligado a interrumpir el suministro.Los pacientes MGMT metilados que hoy se están beneficiando perderían acceso, no por falta de seguridad o eficacia en su grupo, sino por un artefacto estadístico y la falta de flexibilidad regulatoria. 4. Responsabilidad ética y regulatoria La EMA tiene el mandato de proteger la seguridad pero también de facilitar el acceso temprano cuando existe necesidad médica elevada y beneficio clínico preliminar.El Reglamento (CE) nº 507/2006 sobre autorizaciones condicionales contempla expresamente que: Puede aceptarse incertidumbre residual si el beneficio preliminar lo justifica.El balance beneficio-riesgo debe ser positivo.Deben establecerse obligaciones confirmatorias.En este caso: Necesidad médica: máxima, dada la ausencia de alternativas eficaces en GBM.Beneficio clínico preliminar: duplicación de PFS en un subgrupo pre-especificado con racional biológico sólido.Seguridad: excepcional, sin toxicidad añadida.Confirmación: el seguimiento de OS en MGMT metilado puede ser la obligación específica. 5. El papel de la flexibilidad El diseño estadístico aprobado en su día penaliza a los respondedores.La EMA tiene la responsabilidad de considerar la flexibilidad que la vía condicional ya prevé.No hacerlo contribuiría al riesgo de que pacientes que se están beneficiando pierdan el fármaco, por una limitación estadística y financiera, no científica ni clínica.La CMA restringida a MGMT metilado es la única vía proporcional para: Proteger a los pacientes que hoy se benefician.Dar sostenibilidad al programa clínico.Mantener la exigencia científica con compromisos de OS confirmatorio. 6. Conclusión “La situación actual coloca a la EMA ante un dilema moral: una lectura rígida del ensayo en 99 OS ITT podría llevar a interrumpir el acceso a un fármaco seguro y eficaz en un subgrupo pre-especificado, por un artefacto estadístico. La legislación europea sobre CMA ofrece la herramienta adecuada para evitar este desenlace. Aplicar la flexibilidad prevista en la norma y conceder una CMA restringida a MGMT metilado no es solo regulatoriamente viable, sino también éticamente necesario.”
Carlagarcia
20/09/25 09:23
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Propuesta de Argumentación para CMA en MGMT Metilado (LAM561/2-OHOA) 1. Contexto clínico y regulatorio El glioblastoma multiforme (GBM) es una de las patologías oncológicas con peor pronóstico y sin alternativas curativas. El tratamiento estándar de Stupp (cirugía + radioterapia + temozolomida) proporciona una mediana de supervivencia global de apenas 14–16 meses. En este escenario, la EMA aprobó el diseño del ensayo CLINGLIO (NCT04250922) con la siguiente estrategia: PFS como endpoint primario para autorización condicional (CMA), a evaluarse tras ≥66 eventos en la población ITT (con opción de ampliación a 99).OS como endpoint primario para autorización plena (FMA), a evaluarse tras ≥90 muertes en ITT.Este diseño establece explícitamente que PFS puede ser suficiente para una CMA, mientras que OS queda como confirmatorio. 2. Diferencias clave con bevacizumab en GBM Bevacizumab (AVAglio, RTOG 0825):Endpoints co-primarios: PFS y OS en ITT.PFS mejoró (~+3–4 meses), pero OS no.Toxicidad relevante (anti-VEGF: HTA, hemorragias, trombosis, proteinuria).Impacto negativo/neutro en calidad de vida.EMA rechazó la indicación: al no cumplirse ambos co-primarios, el balance beneficio-riesgo fue desfavorable.LAM561/2-OHOA (CLINGLIO):Diseño aprobado con PFS como endpoint específico para CMA, OS como confirmatorio.Subgrupo MGMT metilado pre-especificado, con beneficio clínico marcado (duplicación de PFS).Perfil de seguridad excepcional, sin toxicidad relevante.Señales convergentes en PROs, reducción de corticoides y función neurológica.Diferencia regulatoria crítica: EMA ya aceptó que PFS podía ser base de una CMA en este programa. 3. El problema metodológico de la n En CLINGLIO, el análisis primario de PFS se basa en un número fijo de eventos globales (66 o 99) en la población ITT.En el subgrupo MGMT metilado, el fármaco es más eficaz → se producen menos eventos de progresión en esos cortes.Consecuencia: la evidencia más relevante clínicamente aparece inmadura estadísticamente en el corte global. 4. Por qué una n pequeña en PFS de MGMT metilado es coherente con el endpoint primario de 66 PFS El endpoint primario de 66 PFS se define a nivel de población global (ITT), e incluye todos los pacientes, tanto metilados como no metilados.Por tanto, aunque en MGMT metilado haya menos eventos, los resultados de este subgrupo están dentro del análisis primario pre-especificado, no son un corte ad-hoc.El hecho de que la n de eventos en MGMT sea baja no invalida la evidencia, sino que confirma el efecto clínico positivo (los pacientes tardan más en progresar).Esto es precisamente el espíritu de una autorización condicional: aceptar que los datos más robustos llegarán más tarde, pero que la señal temprana en un subgrupo definido y biológicamente coherente es suficiente para acceso temprano.En otras palabras: la pequeña n de PFS en MGMT metilado es la consecuencia natural del éxito terapéutico, y está cubierta por el diseño condicional aprobado (66 PFS globales). 5. Responsabilidad ética y regulatoria de EMA La EMA aprobó este diseño, sabiendo que la mayor eficacia en MGMT metilado reduciría el número de eventos en ese subgrupo en los cortes.Por tanto, existe una responsabilidad moral y práctica de no penalizar el éxito clínico con retrasos regulatorios por una paradoja estadística inherente al diseño.La vía de CMA fue creada para estos escenarios: Alta necesidad médica no cubierta.Beneficio clínico preliminar convincente (aunque inmaduro).Perfil de seguridad favorable.Compromiso confirmatorio en marcha. 6. Marco normativo de las autorizaciones condicionales El Reglamento (CE) Nº 507/2006 establece que la EMA puede conceder una CMA cuando: El balance beneficio-riesgo es positivo.Existe una necesidad médica no cubierta.El beneficio de disponibilidad inmediata supera el riesgo de incertidumbre residual.El solicitante se compromete a completar estudios confirmatorios.LAM561 cumple todos estos criterios: Balance beneficio-riesgo positivo: duplicación de PFS en MGMT metilado, sin toxicidad.Necesidad médica extrema: GBM sin alternativas eficaces.Beneficio de acceso inmediato: retrasar acceso por esperar maduración estadística penaliza a pacientes sin opción.Compromiso confirmatorio: OS en MGMT metilado ya planificado y posibilidad de estudio enriquecido. 7. Propuesta regulatoria Conceder una CMA restringida a MGMT metilado, sustentada en: Resultados de PFS en subgrupo pre-especificado, aunque con n pequeña.Seguridad excepcional.Coherencia biológica del biomarcador.Señales convergentes en endpoints secundarios.Imponer como obligaciones: Confirmar OS en MGMT metilado.Estudio confirmatorio enriquecido si fuera necesario.Registro prospectivo post-autorización (RWE). 8. Mensaje final “El diseño aprobado por EMA reconocía que la mayor eficacia en MGMT metilado produciría menos eventos en los cortes globales. Una n pequeña en este subgrupo no es una debilidad, sino una consecuencia natural del éxito terapéutico, plenamente coherente con la vía condicional basada en 66 PFS globales. Penalizar esta paradoja metodológica supondría retrasar injustificadamente el acceso a una opción segura y eficaz en una enfermedad devastadora. La autorización condicional fue creada precisamente para estos escenarios. Por ello, EMA tiene no solo la facultad legal, sino también la responsabilidad ética, de aplicar la máxima flexibilidad para conceder una CMA restringida a MGMT metilado, asegurando acceso temprano mientras se confirman los datos de OS.”
Carlagarcia
19/09/25 17:03
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Laminar Pharmaceuticals
Yo creo:1. Captar financiación EEUU con una nueva valoración actualizada.2. Aprobación condicional en el mejor de los casos. Probable pero no segura.3. Firma con Big. Espero que licencia global, no por regiones, aunque igual tienen que partir algún trozo antes de aprobación si no encuentran financiación.4. Salida a bolsa. Espero que Nasdac.5. Pocos dividendos, casi todo para mover el resto de activos. Al que no le guste que liquide su posición a través de la bolsa.Si no hay aprobación condicional, dilución muy fuerte para costear el fase 3b o licencia a precio de derribo y a por el NFX 88. Casi que prefiero lo segundo. Todo el proceso hasta la firma de la Big muy opaco. Como tiene que ser.Las Big quieren datos, pero prefieren aprobación condicional.
Carlagarcia
19/09/25 11:45
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Laminar Pharmaceuticals
Janico, Desde luego Pablo no solo es un gran científico, sino también un excelente vendedor. Francamente creo que él está tan convencido de lo que hay detrás que ha logrado convencer a muchas personas. Mi hija tiene una enfermedad neurológica rara sobre la que existen miles de estudios que intentan abordarla desde distintos ángulos, pero ninguno pone el foco en la membrana y en los rafts, que es precisamente donde se agrupan y regulan la mayoría de canales y receptores neurológicos, y que son clave en su disfunción. Básicamente porque hasta hace poco incluso se dudaba de la existencia de los rafts, y no ha sido hasta que se han podido observar directamente con técnicas de imagen avanzadas que se ha reconocido su papel real. Con esto quiero decir que Pablo, además de gran científico y buen comunicador, ha demostrado tener muchísimas agallas al llevar hasta la clínica unos descubrimientos que, en condiciones normales de mercado, habrían tardado medio siglo en llegar a esa etapa. La ciencia está todavía en pañales respecto al papel que desempeña la membrana en una enorme cantidad de enfermedades. Lo que está ocurriendo en el ensayo de Clinglio puede ser histórico y digno de un Premio Nobel: se está demostrando que modulando la membrana celular se puede alterar el curso de una enfermedad, algo con enormes implicaciones en muchas patologías que hasta ahora se consideran intratables por ser multifactoriales. ¿Se habría demostrado igualmente sin Pablo y sin Clinglio? Seguramente sí… pero quizá para entonces ya haría años que estaría terminada la Sagrada Familia.
Carlagarcia
19/09/25 10:51
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Lista de ejemplos de ensayos oncológicos cuyo expediente fue rechazado o retirado en la EMA cuando la evidencia clave era PFS y la OS era inmadura o no significativa Aplidin (plitidepsina) — mieloma múltiple Pacientes: ~255 (fase 3 ADMYRE)Eficacia inicial:PFS: objetivo primario alcanzadoOS: no suficientemente demostrada en la evaluaciónSeguridad:Toxicidad alta: efectos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia) y hepáticos graves frecuentesMucho más grave que LAM561; difícil de manejar, afectó negativamente al balance beneficio/riesgoNecesidad médica: alta (pacientes refractarios, pocas opciones)Estado regulatorio:Opinión negativa del CHMP (2017) y negativa confirmada en reexamen (2018)Rechazada por beneficio/riesgo desfavorable (PFS sin OS y toxicidad alta)Datopotamab deruxtecán (Dato-DXd) — cáncer de pulmón no microcítico Pacientes: ~587 (fase 3 TROPION-Lung01)Eficacia inicial:PFS: señal positivaOS: no significativa en el corte presentadoSeguridad:Toxicidades ADC: estomatitis, náuseas, vómitos; casos de neumonitis intersticial (algunos graves)Moderada-grave, claramente peor que LAM561; requiere manejo activo y suspensiones de dosisNecesidad médica: alta (pacientes tratados previamente con pocas alternativas eficaces)Estado regulatorio:Solicitud retirada tras feedback del CHMP (2024)Probable rechazo por ausencia de OS y perfil de toxicidad no trivialSevsury (surufatinib) — tumores neuroendocrinos (NET) Pacientes: ~279 (SANET-p + SANET-ep, fase 3)Eficacia inicial:PFS: alcanzadaOS: inmadura/no concluyenteSeguridad:Clásica de antiangiogénicos: hipertensión, proteinuria, diarrea, fatigaModerada, claramente peor que LAM561; precisa controles y ajustes frecuentesNecesidad médica: alta (tumores avanzados sin muchas opciones)Estado regulatorio:Solicitud retirada (2022) tras preguntas del CHMPDudas sobre si la PFS sola compensaba la toxicidad y falta de OSZynyz (retifanlimab) — inmunoterapia oncológica (anti-PD-1) Pacientes: ~180 (ensayo POD1UM-201, fase 2)Eficacia inicial:PFS/ORR como base; OS no maduraSeguridad:Toxicidades inmunomediadas: colitis, hepatitis, endocrinopatías, neumonitisGraves y potencialmente mortales, muy superiores a LAM561; requieren corticoides sistémicos e incluso ingreso hospitalarioNecesidad médica: moderada-alta (había alternativas limitadas pero existentes)Estado regulatorio:Solicitud retirada tras dudas del CHMPPerfil beneficio/riesgo no convincente con solo PFS y toxicidad relevanteResumen clave Todos estos fármacos tenían entre 180 y 600 pacientes aproximadamente en sus ensayos, es decir, mucho más que los 26 metilados de LAM561, pero:La seguridad era muy inferior a LAM561Y la EMA consideró que la PFS sola no compensaba la toxicidad moderada/grave ni la falta de OSEsto muestra que el excelente perfil de seguridad de LAM561 podría marcar la diferencia, incluso con menos pacientes, siempre que acompañe una señal clara de eficacia.
Carlagarcia
19/09/25 10:27
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Laminar Pharmaceuticals
Yanico, nos colaron un fase 2b a precio de fase 3 con lo de que seguir adelante sin modificaciones es que lo estábamos haciendo muy pero que muy bien cuando el diseño del ensayo contemplaba otra cosa. Esperemos que la EMA tenga presente la calidad de vida de los enfermos y nos dé una condicional. Creo que el 2ohoa tiene un potencial tremendo en oncología y otras muchas enfermedades pero el camino no va a ser nada fácil y esperemos que no esté lleno de diluciones que borren del mapa los peques que hemos creído en el proyecto desde antes del posible rechazo de la EMA.Con lo que cuesta un ensayo y la de gente que vive de ello y a estas alturas a EMA aún no dice si hay que aumentar la "n" para no tener que partir de zero en un otro fase 3b. Es como si la vida de los pacientes no fuera con ellos. A mí me lo traes todo a las 90 OS y ya veremos por dónde sale el sol ese día...
Carlagarcia
19/09/25 09:42
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Laminar Pharmaceuticals
Pues que nos cuesta una pasta que por ahora no tenemos. A ver si Pablo cierra alguna entrada pronto en EEUU y nos dá un respiro.