Carlagarcia
28/02/25 21:51
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
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Recientemente han publicado este estudio en Nature: Cooperative nutrient scavenging is an evolutionary advantage in cancerhttps://www.nature.com/articles/s41586-025-08588-w Este estudio investiga cómo las células cancerosas, en lugar de competir de forma exclusiva por los nutrientes, pueden cooperar para sobrevivir en entornos hostiles y carentes de nutrientes. A grandes rasgos, los autores descubren que:Cooperación y efecto Allee en tumores:Aunque se pensaba que el crecimiento tumoral se regía principalmente por la competencia, los investigadores demostraron que la supervivencia y proliferación de las células cancerosas dependen de interacciones cooperativas. En poblaciones densas, las células se benefician mutuamente, un fenómeno que se describe mediante el efecto Allee. Es decir, existe un umbral crítico de densidad celular por debajo del cual las células no logran sostener el crecimiento y la población colapsa.Mecanismo de "scavenging" cooperativo:Bajo condiciones de escasez, especialmente cuando falta el aminoácido glutamina, las células tumorales pueden utilizar péptidos extracelulares (por ejemplo, dipeptídos que contienen glutamina) como fuente de nutrientes. Para ello, liberan enzimas que degradan estos péptidos en el espacio extracelular, liberando aminoácidos que luego son captados por las propias células. Este proceso no es celularmente autónomo, sino que se beneficia de la acción colectiva de muchas células, permitiendo que incluso aquellas que no secretan la enzima se beneficien de los aminoácidos liberados.Papel clave de la aminopeptidasa CNDP2:A través de análisis proteómicos y experimentos de pérdida de función (knockout), se identificó a la aminopeptidasa CNDP2 como la enzima esencial para esta digestión cooperativa de péptidos. Inhibir CNDP2—usando tanto el inhibidor bestatina como estrategias genéticas—impidió que las células utilizaran los péptidos como fuente de glutamina. Como consecuencia, las poblaciones celulares se vieron forzadas a caer por debajo del umbral del efecto Allee, provocando un colapso en su crecimiento.Validación in vitro e in vivo y relevancia terapéutica:En cultivos celulares, se observó que las poblaciones a baja densidad no podían crecer en medios donde la única fuente de glutamina provenía de dipeptídos, a menos que se encontraran en presencia de células densamente agrupadas que liberaran CNDP2 y, por ende, aminoácidos libres. Además, en modelos murinos (incluyendo tumores ortotópicos de pulmón), la inhibición de CNDP2—ya sea farmacológica o genética—redujo significativamente el crecimiento tumoral. Este efecto fue especialmente pronunciado en tumores con mutaciones en KEAP1, que aumentan la dependencia de las células en la obtención cooperativa de nutrientes.Implicaciones y conclusiones:El estudio revela que la cooperación mediante la digestión extracelular de péptidos es una estrategia evolutiva que confiere una ventaja a los tumores en entornos con limitación de nutrientes. Esta vía cooperativa constituye una vulnerabilidad específica del cáncer, pues su inhibición afecta preferentemente a las células tumorales sin impactar en tejidos sanos, que normalmente obtienen nutrientes directamente del torrente sanguíneo. Así, bloquear la acción de CNDP2 podría abrir nuevas posibilidades terapéuticas para combatir ciertos tipos de cáncer. En este estudio se han utilizado y desarrollado compuestos que actúan bloqueando la actividad de aminopeptidasas—en particular, la enzima CNDP2—para interrumpir la capacidad cooperativa de las células tumorales de extraer nutrientes de péptidos extracelulares.Bestatina (ubenimex):Se emplea bestatina, un inhibidor competitivo de aminopeptidasas que ya se utiliza en Japón como adyuvante en quimioterapia. En este contexto, bestatina bloquea la degradación cooperativa de péptidos, impidiendo la liberación de aminoácidos esenciales (como la glutamina) que las células cancerosas necesitan para crecer.Derivados PEGilados de bestatina (por ejemplo, PEGstatin):Para focalizar la inhibición en el espacio extracelular—donde se lleva a cabo la digestión de péptidos—los investigadores han modificado la bestatina mediante la adición de cadenas de polietilenglicol (PEG). Estos análogos, como PEGstatin, tienen una menor permeabilidad celular y mantienen la capacidad inhibidora sobre la actividad de CNDP2, demostrando eficacia similar en la reducción del crecimiento tumoral tanto in vitro como en modelos murinos.Bestatina y sus derivados PEGilados (como PEGstatin) y el 2‑hidroxioleico (2OHOA, también conocido como LAM561) abordan la vía del “scavenging” cooperativo en el cáncer desde ángulos distintos:Acción de Bestatina/PEGstatin:Estos compuestos actúan de forma directa inhibiendo la actividad de aminopeptidasas, en particular CNDP2, que es esencial para la degradación extracelular de péptidos. Al bloquear esta enzima, se impide la liberación de aminoácidos (como la glutamina) que las células tumorales utilizan para crecer en ambientes con escasez de nutrientes. La modificación con PEG (como en PEGstatin) reduce la permeabilidad celular, asegurando que la acción se concentre en el espacio extracelular, donde ocurre el proceso cooperativo.Potencial del 2OHOA (2‑hidroxioleico):2OHOA actúa modificando la composición y las propiedades físicas de la membrana celular. Al alterar la organización de los lípidos, puede afectar la localización, el ensamblaje en “microdominios” (lipid rafts) y, en consecuencia, la actividad de proteínas y enzimas asociadas a la membrana. En el contexto de esta vía, 2OHOA podría influir indirectamente en la secreción o actividad de CNDP2 y en la captación de aminoácidos, modificando la eficiencia con la que las células cooperan para “minar” nutrientes del entorno.Comparación de enfoques terapéuticos:• La inhibición con bestatina/PEGstatin es un abordaje directo y específico, centrado en bloquear la enzima clave (CNDP2) para interrumpir el proceso cooperativo.• Por su parte, 2OHOA modifica la membrana y, con ello, puede influir en múltiples procesos asociados, incluidos la distribución y función de proteínas involucradas en la digestión extracelular de péptidos.• Mientras que la estrategia con bestatina tiene el potencial de limitar de manera puntual el “scavenging” cooperativo, la acción de 2OHOA podría repercutir en un espectro más amplio de señales y procesos dependientes de la membrana, lo que a la vez puede ser una ventaja (al atacar varias rutas simultáneamente) o un inconveniente (debido a efectos off-target). 2‑hidroxioleico (2OHOA) podría ofrecer ventajas terapéuticas sobre inhibidores directos como bestatina o sus derivados por varios motivos:Modulación indirecta de la actividad enzimática:2OHOA actúa alterando la composición y la organización de los lípidos en la membrana celular. Esta modificación puede cambiar la localización y la eficacia de enzimas como CNDP2 sin bloquearlas de forma absoluta. Al modular el entorno en el que estas enzimas actúan, 2OHOA puede reducir la cooperación en la degradación de péptidos de manera más sutil y selectiva.Selectividad hacia células tumorales:Las células cancerosas a menudo presentan alteraciones en su composición lipídica y en la estructura de sus membranas (por ejemplo, en los "lipid rafts"). 2OHOA puede aprovechar estas diferencias para afectar preferentemente a las células tumorales, mientras que las células normales, con membranas menos alteradas, se ven menos impactadas.Reducción de efectos secundarios:Los inhibidores directos, como bestatina, actúan bloqueando enzimas que también pueden estar presentes y desempeñar funciones esenciales en tejidos sanos. Al actuar a nivel de la membrana y modular múltiples procesos asociados, 2OHOA ofrece un enfoque menos agresivo que puede evitar la inhibición total de funciones enzimáticas críticas, reduciendo así el riesgo de efectos secundarios.