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Carlagarcia 24/07/25 07:04

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Con todo lo comentado... a mi me sale esto...https://docs.google.com/spreadsheets/d/1YpdszTJQbyS3OzCVaTGYl9fZKL4WUJGPbbvZ0XSS_no/edit?usp=sharing Las ~50 semanas de supervivencia libre de progresión del LAM561 se consideran un valor conservador, pues se derivan de los datos de progresión con Temozolomida (incorporando así el efecto neto de LAM561 durante la fase de progresión). Si bien LAM561 podría alargar el tiempo de progresión, aún es no se puede descartar que pudiera acelerar el avance tumoral una vez empieza a progresar. El factor de ajuste por criterios de selección se obtuvo de forma genérica mediante IA; sin embargo, puede optimizarse incorporando datos de población publicados de los estudios para reflejar mejor la heterogeneidad y características reales de la población de los ensayos cerrados.También cabe esperar que, en un futuro, la administración del LAM561 durante la progresión del tumor pueda enlentecer muy significativamente esta fase tumoral. Obviamente todo esto hay que cogerlo con pinzas a nivel científico, pero esto es un foro de inversión, no una reunión con la EMA.

Carlagarcia 23/07/25 20:11

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Hola Mancolepanto, Te comparto el racional ChatGPT 04-mini-high:Para “nivelar” cualquier mediana de OS a los criterios de inclusión de Stupp (RT+TMZ original), seguimos dos pasos: 1. Calcular el sesgo de selección Identificamos cinco diferencias frente a Stupp y asignamos a cada una un ajuste porcentual en la mediana de OS, basado en datos publicados: Edad avanzada (> 70 años): Estudios muestran que los pacientes > 70 años tienen una mediana de supervivencia de 5,3 meses frente a 12 meses en los < 70 años; en el contexto de un ensayo mixto, estimamos una reducción del – 5 % en la mediana de OS al incluir mayores de 70 años .Rendimiento funcional (KPS): En análisis de clases RPA, los pacientes con KPS ≥ 70 tienen mediana de OS de 16,7 meses frente a 7,5 meses en KPS < 70, lo que equivale a una variación aproximada del ± 7 % en la mediana .Extensión de resección: La resección total (GTR) se asocia a mediana de 23,1 meses vs 9,1 meses en resección subtotal y 2,8 meses en biopsia; traducimos esto en un beneficio aproximado del + 8 % en la mediana de OS por favorecer GTR sobre biopsia .Exclusión de progresión temprana: El análisis EF-14 muestra que, al requerir completar RT+TMZ sin progresión, se reduce el riesgo de muerte (HR 0,656) traducible en un aumento cercano al + 12 % en la mediana de OS .Filtrado por mutación IDH1: Los GBM IDH-mut tienen mediana de OS de 36 meses vs 13,5 meses en IDH-wt; excluir los mutados en una cohorte de baja prevalencia supone una merma próxima al – 10 % en la mediana global .Sumando estos ajustes obtenemos un factor de corrección (F) para cada ensayo: CLINGLIO: – 5 % (edad) – 7 % (KPS bajo) – 10 % (solo IDH-wt) + 8 % (resección) = – 14 % → F ≈ 0,90SurVaxM+TMZ: + 7 % (KPS alto) + 8 % (resección near-total) + 12 % (sin progresión temprana) = + 27 % → F ≈ 1,33TTFields+TMZ (EF-14): + 7 % (KPS alto) + 12 % (sin progresión temprana) = + 19 % → F ≈ 1,142. Aplicar la corrección a la OS observada Para “retraducir” la mediana reportada () a criterios Stupp, dividimos por el factor: OS_{Stupp-criteria} = OS_obs ÷ F Si SurVaxM+TMZ publica OS = 25,9 meses, corregido sería 25,9 ÷ 1,33 ≈ 19,5 meses.Si EF-14 reporta OS = 20,9 meses, corregido sería 20,9 ÷ 1,14 ≈ 18,3 meses.Cuando CLINGLIO publique su OS (p. ej. 13,5 meses), corregido sería 13,5 ÷ 0,90 ≈ 15,0 meses.Así nivelamos las medianas de OS a un mismo estándar de inclusión (Stupp) y podemos comparar el beneficio de cada tratamiento sin el sesgo de los diferentes criterios de selección.

Carlagarcia 23/07/25 09:54

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Le he pedido a la IA que hipotiza sobre el % que pueden añadir o restar los criterios de selección de los distintos ensayos VS TMZ Stupp. Comparto resultados finales, si alguién quiere el detalle del cálculo que lo pida.Cambio porcentual estimado en mediana de OS de cada ensayo frente al protocolo Stupp (TMZ + RT) como referencia (0 %): CLINGLIO (LAM561 + RT + TMZ): – 10 %SurVaxM + TMZ: + 33 %TTFields + TMZ (EF-14): + 14 %Pasaré tablas con correcciones por criterios, y obviamente con el reducido número de pacientes de estos ensayos hay una variabilidad significativa en todos los datos pero creo que es la forma menos errónea de predecir la eficacia de LAM561 frente a la competencia ya que por ejemplo resalta un sesgo muy significativo por criterios de selección en los resultados de Survaxm.

Carlagarcia 23/07/25 08:36

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Ah pues tienes razón, he leído en diagonal el email de Laminar. Mejor como tú afirmas.Gracias por la aclaración.Más tarde si puedo modifico las tabla

Carlagarcia 23/07/25 08:35

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Perdón, la IA ha sacado mal la OS en MGMT metilado, me recalcula 133 semanas.

Carlagarcia 23/07/25 07:42

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Las diferencias entre Clinglio del LAM561 y Stupp de Temozolomida son estas: A continuación, las principales diferencias en los criterios de selección que pueden influir en la supervivencia global (OS) y la supervivencia libre de progresión (PFS) de los pacientes en cada ensayo: Rango de edadStupp (2005): 18–70 años (Medscape)CLINGLIO (NCT04250922): 18–75 años (CenterWatch)La inclusión de pacientes de más edad (70–75 años) en CLINGLIO, grupo conocido por peor pronóstico, podría disminuir la mediana de OS y PFS.Estado funcional (Karnofsky Performance Score, KPS)Stupp: KPS ≥ 60 (OMS 0–2) (Medscape)CLINGLIO: KPS > 50 % (CenterWatch)Permitir KPS entre 51–59 en CLINGLIO incorpora pacientes con peor rendimiento, asociados a menores OS y PFS.Extensión de la resección quirúrgicaStupp: 84 % de los pacientes sometidos a cirugía descompresiva y 16 % solo biopsia (PubMed)CLINGLIO: Se exige resección parcial o total (no admite solo biopsia) (CenterWatch)Excluir pacientes con biopsia única (peor pronóstico) en CLINGLIO puede sesgar hacia mejores resultados de OS/PFS en comparación con Stupp.Estado mutacional de IDH1Stupp: No estratifica ni excluye según mutación de IDH1 (incluye IDH‑mut y WT) (PubMed)CLINGLIO: Solo IDH1 wild-type (WT) (CenterWatch, PMC)Los Glioblastomas IDH‑mut tienen pronóstico significativamente mejor (OS y PFS) que los IDH WT; excluirlos en CLINGLIO puede reflejar un cohort con peor supervivencia global.Estas diferencias metodológicas en la selección de pacientes son determinantes al comparar los resultados de OS y PFS entre ambos ensayos.

Carlagarcia 23/07/25 07:33

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Ahora pasamos a las HR en OS del grupo MGMT metilado de los competidores:Histórico (RT sola) = 66,5sRT + TMZ = 94,4s = 0,70 HRLAM561 (estimado) > 115s ≈ 0,82 HRTTFields (fase III EF‑14) vs TMZ = 137,4s = 0,67 HRSurVaxM (fase IIa) vs control histórico = 180s = 0,52 HREn el caso de Survax M ya hemos comentado antes que las poblaciones no son equivalentes a nivel de esperanza de vida por restricciones en los criterios de selección.En el caso TT fields tampoco es adecuado comparar los resultado directamente: En EF‑14 (TTFields) la aleatorización se llevó a cabo tras completar la quimiorradioterapia estándar (RT + TMZ) y demostrarse libre de progresión, lo que de entrada sitúa en el estudio a un subgrupo de “respondedores” con pronóstico favorable. Además, esta cohorte exigía un Karnofsky Performance Status ≥ 70 %, garantizando la inclusión de pacientes con alta independencia funcional y menor carga de comorbilidad. El resultado es una población homogénea, de buen estado general, que tiende a mostrar medianas de supervivencia y HR más optimistas. En cambio, CLINGLIO (LAM561) aleatoriza antes de iniciar la quimiorradioterapia, incorporando tanto a quienes más tarde responderán bien como a aquellos que progresen de manera temprana durante la fase concurrente. Este diseño refleja mejor la variabilidad clínica real de los recién diagnosticados, pero introduce “ruido” al medir endpoints como PFS u OS. El umbral de KPS en CLINGLIO (> 50 %) es también más bajo, permitiendo la entrada de pacientes con mayor discapacidad y comorbilidades, lo que amplía el rango de pronósticos y, en última instancia, reduce la mediana global de supervivencia. En conjunto, estas diferencias—el momento de la aleatorización y los criterios de estado funcional—hacen que no sea adecuado comparar directamente las medianas de OS o los HR de EF‑14 y CLINGLIO sin ajustar o estratificar por pronóstico basal. Mientras EF‑14 muestra beneficios en una población preseleccionada y con mejor salud de base, CLINGLIO ofrece una visión más realista del impacto de LAM561 en un espectro más amplio de pacientes con glioblastoma. Dicho esto, SurvaxM y TT fields sin han apuntado a eficacia en MGMT no metilado y cabria realizar un ensayo adicional con criterios de selección más rigurosos y más tiempo de tratamiento con LAM561 para descartar que no pueda ser efectivo en MGMT no metilado.

Carlagarcia 23/07/25 07:19

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Hola Yaniko:En la junta comentaron que habían pactado un HR de 0,7, aunque no especificaron si se refería a la PFS (que es lo que tenemos reportado) o a la OS (que aún nos falta por reportar y es lo que cuestiono que se pueda obtener a las 90 OS).Es comprensible que Pablo se mostrara optimista con los resultados actuales dado el que aún quedan un 50% de pacientes por progresar. Pero para ponerlos en perspectiva, en el subgrupo metilado por ahora disponemos de estos datos históricos y actuales en semanas: Histórico sin TMZ / PFS = 25,6s / OS = 66,5s / progresión = 40,9sHistórico sin TMZ / PFS = 44,2s / OS = 94,4s / progresión = 50,2sClinglio con LAM / PFS >65s / OS ¿>115? / progresión ¿>50s?De forma aproximada, LAM561 aporta unas 20 semanas adicionales de tiempo hasta progresión sin efectos secundarios, comparable al beneficio que proporciona TMZ. Puesto que ambos tratamientos se discontinuan al progresar, podríamos asumir, de manera conservadora, que la velocidad de progresión posterior se mantiene en torno a 50 semanas, aunque potencialmente podría ser más lenta.El HR teórico en OS por ahora podría quedar así:TMZ: 66,5 / 94,4 ≈ HR 0,70LAM561 (estimado): 94,4 / 115 ≈ HR 0,82

Carlagarcia 22/07/25 20:17

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Otro tema son las respuestas parciales o totales, no se están reportando. No sé si no se reportan a Laminar o Laminar no las reporta porqué no las hay o no puede reportarlas pero es probable que se den varias y eso situaria al Lam561 en otro nivel frente a la EMA y frente a la competencia porque en el 2a de Survaxm no se ha reportado a pesar de que el ensayo tenía un número de pacientes significativo.

Carlagarcia 22/07/25 20:09

Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals

Creo que la EMA tendrá que ser muy fría y cruel para no aprobar condicionalmente en metilado con el dato de PFS actual. Solo hay que ponerse en la piel de pacientes y sus familiares, algunos con hijos menores de edad. 60 semanas sin añadir comorbidades... Es mucho en esta enfermedad